von Alfred Wolf

Der biologische Alterungsprozess verläuft hochkomplex und wird durch zahlreiche, sehr unterschiedliche Mechanismen gesteuert. Die Summe der Alterungsvorgänge wird im Wesentlichen durch zufällige und z. T. versehentlich auftretende destruktive Zellereignisse geprägt, die zum Verlust der Präzision molekularer Reaktionen führen [11]. Physischer und/oder psychosozialer Stress beschädigen die Zellsysteme in zusätzlichem Maße und steigern die zelluläre Seneszenz und Alterung beträchtlich. Wesentliche Treiber sind

• der oxidative Stress als Folge von akuter und chronischer Inflammation, von mikrobiellen Infektionen, von molekularen Umweltbelastungen und
• neuroendokrine Defizite, die zusätzliche zelluläre degenerative Prozesse provozieren und beschleunigen [5].

Alterung besteht v. a. aus Änderungen der molekularen Strukturen und deren Funktionen, die für den Alterungsprozess im Sinne der eintretenden „molekularen Unordnung“ bestimmend sind. Im Laufe der Alterung können die Reparatursysteme die geschaffenen Defizite und Irregularitäten nicht mehr aufhalten oder gar beheben.

Große Bedeutung hat die im Alter zunehmende thermodynamische Instabilität biologischer Substrate und Systeme, deren komplexe dreidimensionale Struktur im Alter nicht mehr erhalten oder reproduziert werden kann und damit zu den typischen altersrelevanten biologischen Veränderungen führen wie verstärkte Glykosilierung, Konformationsstörungen, Amyloidbildung, Änderung von Proteindegradation und -syntheserate sowie DNA-Schäden [14]. Alterung ist ein vorwiegend linearer kataboler Prozess, welcher die Vulnerabilität für die Entwicklung altersabhängiger akuter oder chronischer Erkrankungen z. T. wesentlich fördert [6]. Eine häufig bereits bestehende Vulnerabilität der molekularen Zellordnung wird zusätzlich durch chronischen Stress erheblich verstärkt, was den biologischen Altersprozess z. T. deutlich akzeleriert, dokumentiert durch Zunahme biologischer Altersmarker und degenerativer Erkrankungen [16]. Langlebigkeit wiederum wird durch intakte spezifische Aktivität der zellulären Stressresistenz und Reparatursysteme (z. B. Inflammationshemmung, persistierend intaktes Immunsystem) erreicht.

Die wesentlichen physiologischen Promotoren des Alterungsprozesses mit Steigerung der biologischen Vulnerabilität sind

• die intrinsische „biologische Uhr“ (Genetik und Epigenetik),
• die endokrine Alterung,
• Einflüsse des Lebensstils (durch die Form der Ernährung, übermäßig anstrengende körperliche Aktivität, Genussmittel),
• funktionelle Anforderungen durch Beruf, Freizeit, psychische Belastungen etc. und
• zusätzliche physische Alterungsfaktoren (z. B. chronische Erkrankungen, Malignome, Stoffwechselpathologien) sowie
• chronische psycho-physische Belastungen.

Für die Pufferung der stressbedingten somatischen Alterungsabläufe spielt die Resilienz von Menschen insb. im Alter eine große Rolle. Diese psychischen Ressourcen von Offenheit und positiver Einstellung sowie Entwicklung von Flexibilität hinsichtlich neuer Lebensthemen sind in vielen Situationen gefragt.

Chronischer Stress und Alterungsprozesse

Bei chronischem Stress attackieren Stresssubstrate wie Noradrenalin und Kortisol v. a. den Zellstoffwechsel und die zelluläre Replikation mit feststellbaren Folgen. Dabei spielt insb. der „maladaptierte“ oder non-habituierte Stress mit persistierend erhöhten Werten von Noradrenalin und/oder Kortisol und Verlust von adaptierenden Funktionen eine wichtige Rolle.

Chronischer Stress kann einerseits als lineare, dauerhafte stressorische physische und/oder psychosoziale Belastung bestehen (z. B. niederer sozialer Status, niedriger Bildungsgrad, dauerhafte prekäre Lebenssituation, schlechte Gesundheit). Es können andererseits auch im Lebensverlauf mehrere unabhängige kurz- bis mittelfristige Stressphasen stattfinden, die ausgehend von der Kindheit durch jeweils intensiven oder traumatischen Stress den Grad der Stressfolgen steigern. Dabei wird zunächst die Vulnerabilität gesteigert. Bei fortbestehendem, chronischem Stress können dann klinische Erkrankungen verursacht werden (wie Depressionen, Angststörungen und Autoimmunerkrankungen), die schließlich zu Enderkrankungen mit Einschränkungen und Behinderungen führen (z. B. neurodegenerative Erkrankungen, Sarkopenie und Osteoporose), die das Mortalitätsrisiko deutlich steigern. Chronischer physischer und psychosozialer Stress sowie seine biologischen Auswirkungen durch die Stresssubstrate Noradrenalin und Kortisol sowie der oxidative Stress beschädigen auf zellulärer Ebene den gesamten Stoffwechsel, die anabole Proteinformation und die zelluläre Replikation mit erkennbaren Folgen [10].

Stressfolgen für den Zellstoffwechsel:

• mitochondriale Dysfunktion mit nachfolgendem Energieverlust durch Minderung der ATP-Bildung [1]
• Verlust von Proteasen und Proteinfaltung [9]
• veränderte interzelluläre Kommunikation
• Erschöpfung der an der Stressantwort beteiligten endokrinen Organe (z. B. Nebennierenrinde) [15]
• Reduktion der Konzentration von Telomerase und damit der Telomerlänge: Die Zellreplikation wird stark durch die Länge der Telomere bestimmt, welche sich durch chronische Stressbelastung verkürzen und somit das Regenerationspotenzial insb. von sich schnell teilenden Systemen, z. B. von Stammzellen und Epidermis, nachhaltig einschränken, meist mit sichtbaren Auswirkungen [4] [12].
• Negative epigenetische Einflüsse durch erhöhte Kortisolkonzentrationen, welche z. B. die Hypermethylierung der CPG-Inseln im Genom befördern. Der Grad der Methylierung steigt stress- und alterungsbedingt an und dient als Parameter der Alterungsveränderungen [7].
• DNA-Strangbrüche führen zu verstärkter Instabilität des Genoms. Sämtliche DNA-Veränderungen führen zur gesteigerten zellulären replikativen Seneszenz.

Anhaltende Stressexposition führt offenkundig zu einer kontinuierlichen Beanspruchung durch stetige Anpassung (Allostase) der Stressantwort an die jeweils neuen Rahmenbedingungen. Dauerhafte verstärkte Stressexposition kann zur Maladaptation (=Non-Habituierung) führen [13]. Es ist ein Begriff der funktionalen Stressmedizin, welcher die mangelhafte Anpassung der Systeme an Stress beschreibt. Die Folgen stellen die biologischen Kosten der chronischen Stressbelastung auf die somatischen Systeme dar und gelten als Prädiktor für stressbedingten Verlust der physischen und emotionalen Lebensqualität, Vitalität, organischer Gesamtfunktion und Mortalität. In klinischen Studien waren v. a. stressassoziierte Parameter wie systolischer und diastolischer Blutdruck, Sekretion und Ausscheidung von Noradrenalin, Adrenalin und Kortisol sowie DHEAS im Serum die besten Indikatoren für die Assoziation von Stress, Alterung und Mortalität [17].

Unter den zahlreichen unterschiedlichen stressbedingten Promotoren für die Alterung spielt die replikative Seneszenz eine bedeutende Rolle, die das Ausfallen der dynamischen Zellteilung durch Verlust der Telomere als Folge der Reduktion der Telomerase beschreibt. Chronischer psychosozialer Stress führte in den meisten Studien in sämtlichen Lebensaltern zu einer deutlichen Verkürzung der Telomere [3]. In einer Metaanalyse wurde der Effekt allerdings nur als mäßiggradig beschrieben [12].

Biologie der stressbedingten Alterungsprozesse

Chronischer Stress wirkt auf unterschiedliche Weise auf die Zellbiologie:

• Wirkung auf Telomere und Telomerase
• Anstieg von oxidativem und nitrosativem Stress [18]
• mitochondriale Störung und Dysfunktion
• Aktivierung proinflammatorischer Zytokine (Inflammaging)
• Minderung der endokrinen Funktionen
• Verlust der Immunkompetenz (Immunseneszenz)
• Zunahme von alterungsspezifischen Molekülen (Glykosilierung)

Psychosoziale Ursachen der Zellalterung sind

• psychische Traumen,
• negative Lebensereignisse und traumatische Erlebnisse und
• chronischer Stress, Vulnerabilität und neurodegenerative Erkrankungen.

Wiederkehrender, chronischer maladaptierter Stress führt in mehreren Etappen zu einer zunehmenden zellulären Beschädigung sämtlicher Zellsysteme, insb. der stresssensiblen Zellen des Hippocampus und der Kerne des extrapyramidalen motorischen Systems. Stress kann in mehreren Etappen – sog. „hits“ – zunächst die Vulnerabilität steigern und dann zu stressassoziierten, psychischen und schließlich zu neurodegenerativen Erkrankungen führen. Dabei spielen v. a. Resilienz, Umwelt und die in mehreren Etappen wirksamen Stresswirkungen zur Manifestation der Enderkrankung eine große Bedeutung [2].

Chronischer Stress befördert massiv den Alterungsprozess und damit die Vulnerabilität des Individuums für altersbezogene Erkrankungen. Dies ist an dem gesteigerten Risiko für degenerative Gehirnerkrankungen, Herzinfarkt und Schlaganfall bei Menschen mit mehreren negativen Lebensereignissen ablesbar [8] [17].