Schon vor 2500 Jahren sah Hippokrates den Ursprung aller Krankheiten im Darm. Heute wird diese Aussage differenzierter gesehen. Alle Krankheiten beginnen im durchlässigen Darm, schreibt Prof. Alessio Fasano, der Entdecker des Zonulins [1] – einem Marker zur Feststellung einer erhöhten Durchlässigkeit der Darmbarriere. Barrierestörungen gelten laut Fasano als Hauptursache zahlreicher chronischer Beschwerden, deren Genese bislang als unbekannt galt. Hierzu gehören

• zahlreiche Autoimmunkrankheiten, wie Zöliakie, Colitis, Diabetes Typ I, Dermatitis, Psoriasis, Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis,
• aber auch Migräne, Autismus und
• neuroinflammatorische bzw. neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Depressionen und Schizophrenie [8] [13].

Seit 2020 werden jedes Jahr über 100 Studien zur erhöhten Darmdurchlässigkeit (Leaky Gut) veröffentlicht.

Die Darmbarriere

Dicht gepackte einzelne Schichten von Epithelzellen bedecken die Außenflächen unserer Darmschleimhaut und vermitteln die Interaktion mit der Umgebung.

Die Epithelzellen der Außenfläche der Darmschleimhaut stellen die Grenzfläche zwischen Umwelt und Individuum dar. Die zu regulierenden Umweltfaktoren auf dieser 200–300 m2 großen Fläche umfassen u. a. das Mikrobiom im Darmlumen, Nährstoffe, Giftstoffe und unverdaute Nahrungsbestandteile.

Bei einer Störung dieser wichtigen Grenzfläche werden auch vom Darmepithel sezernierte Enzyme, wie z. B. die für den Abbau von Histamin wichtige Diaminooxidase oder Laktase, vermindert gebildet.

Bei der intestinalen Permeabilität findet eine transzelluläre und parazelluläre Antigenresorption statt. Die dendritischen Zellen steuern den molekularen Transport zwischen Darmlumen und Submukosa, was zur Toleranz oder zu einer Immunabwehr (Inflammation) führen kann. Zwischen den Zellen befinden sich die Tight Junctions (TJs), die den parazellulären Transport regulieren. In diesem Tight-Junction-Proteinkomplex spielen die Occludin/Zonulin-Proteine eine wichtige Rolle. In der Nachbarschaft befindet sich die Zonula Occludens, ein Protein auf der zytoplasmatischen Seite, das die Tight Junctions mit dem Zellskelett verbindet.

Schädliche Umwelteinflüsse (Gifte, Antibiotika, Stress) können einen Immunprozess gegen die Zonula Occludens auslösen und hierdurch zu einem verstärkten Einstrom großer Moleküle in den Blutkreislauf führen. Es gibt verschiedene wichtige Marker zur Abklärung einer Barrierestörung.

Leaky-Gut-Antikörper-Test (Intestinal Antigenic Permeability Screen)

Die Stabilität und Dichtigkeit der Darmbarriere wird durch verschiedene interzelluläre Verbindungsproteine dargestellt, die kollektiv als Tight Junctions bezeichnet werden [14] [15]. Diese Verbindungen regulieren den Einstrom selektiver Moleküle. Die Integrität dieser Barriere ist lebensnotwendig, um den Organismus vor einer Antigeninvasion zu schützen und die biochemische Homöostase des Darmmilieus zu bewahren [15]. Den Hauptanteil dieser schützenden Barrierestrukturen bilden Zonulin und Occludin-Proteine [16] [17]. Als weitere Schutzschicht gelten die gastrointestinalen Mikrofilamente, bestehend aus einem Actomyosin-Netzwerk im oberen Bereich der Epithelzellen. Actomyosin steuert die Kontraktion der Tight Junctions und ist selbst Teil deren Struktur [18]. Antikörper gegen Actomyosin werden als Marker einer durch Bakterien oder andere Toxine verursachten gestörten Barriereleistung des Darmes betrachtet.

Sind nur die Actomyosin-Antikörper erhöht, so ist dies ein Indikator für eine Autoimmunreaktion gegen das Schleimhautepithel und andere Strukturen des Zellskeletts. Bedingt durch bakterielle Antigene kommt es zur transzellulären Penetration von Bestandteilen aus dem Darm. Wenn Antikörper nur gegen Zonulin/Occludin nachgewiesen werden, so besteht eine parazelluäre Penetration der Darmbarriere.

Neben Actomyosin-Antikörpern sollten immer auch parallel Antikörper gegen Lipopolysaccharide (LPS) gemessen werden. LPS-Antikörper deuten auf eine bakterielle Ursache der Störung hin. Die aus Fetten und Zuckern bestehenden LPS-Moleküle sind Komponenten der Oberflächenmembran von gram-negativen Bakterien wie z. B. Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Helicobacter, Legionella und Wolbachia. Als Endotoxin erhöhen LPS die negative Ladung der Bakterienmembran und verursachen die Hochregulation von proentzündlichen Zytokinen [19] [20], die auch bei der Pathophysiologie neurologischer Erkrankungen wie Depressionen (Major Depression) und Morbus Alzheimer von Bedeutung sind. Antikörper gegen Lipopolysaccharaide besitzen eine Kreuzreaktivität zu Gangliosiden, DNA-Histonen und Amyloid-Beta-Peptiden [21] [22] [23]. Auch SARS-CoV-2-Spike-Proteine binden an LPS mit einer anschließenden NF-κB-Aktivierung von Monozyten und einer Zytokinantwort. LPS-bindende Proteinspiegel korrelieren mit der Hospitalisierungsrate bei Covidpatienten, d. h. dass die Entzündungsreaktionen verstärkt ablaufen (Zytokin-Storm), wenn auch im Darm Entzündungsprozesse ablaufen, die mit einem Leaky Gut in Verbindung stehen [24] [25].

Bei vielen Autoimmunkrankheiten, einschließlich Zöliakie und Typ-1-Diabetes, geht eine Störung der Occludin/Zonulin-Strukturen voraus [26]. Die Bestimmung von Antikörpern des Typs IgA, IgG, IgM gegen Zonulin/Occludin, Actomyosin und LPS werden im Cyrex-Test (Array 2) zusammen analysiert. Arztpraxen, die an diesen Immunanalysen interessiert sind, können sich an das Institut für Umweltmedizin (IFU) wenden.

Zonulin

Zonulin setzt sich aus einer Familie von verwandten Proteinen zusammen, deren 1. Mitglied, Prä-Haptoglobin 2 (HP2), der Vorläufer von HP2, vor fast 2 Jahrzehnten identifiziert wurde [2] [3] [4] [5] [6]. Haptoglobulin wird als „Akut-Phase-Plasma-Protein“ bei Entzündungsreaktionen freigesetzt. Es soll freies Hämoglobin, das bei Entzündungen durch den Zerfall von Erythrozyten (Sepsis) freigesetzt wird, binden. Haptoglobulin schützt vor dem durch freigesetztes Eisen erzeugten oxidativen Stress.

Der erhöhte Zonulinwert im Serum bzw. in der Stuhlprobe zeigt eine verstärkte Durchlässigkeit der Darmschleimhaut (Leaky Gut). Der Zonulinwert steigt u. a. bei einer intestinalen Fehlbesiedelung (Dysbiose) und einer Glutenunverträglichkeit an. Bei Gluten handelt es sich um ein schwerverdauliches Protein (Klebereiweiß), das in verschiedenen Getreidesorten wie Weizen, Roggen, Dinkel, Kamut vorkommt. Wenn durch eine Schädigung der Schutzschicht – bestehend aus Mucus, sekretorischem IgA und „freundlichen“ Bakterien – unverdaute Glutenbestandteile die Epithelzellen im Darm berühren, kommt es zu einer Freisetzung von Zonulin und somit zu einer erhöhten Darmpermeabilität. Es wird von der Darmzelle als potenziell schädlicher Bestandteil eines Mikroorganismus fehlinterpretiert.

Bei erhöhten Zonulinwerten ist eine mind. 3-monatige glutenfreie Diät empfehlenswert und zusätzlich die Einnahme spezieller pH-stabiler Enzympräparate, welche die Verdauungsleistung im Hinblick auf Gluten und andere Nahrungsbestandteile verbessern.

Durch eine bessere Aufspaltung der Nahrungsproteine, Fette und Stärke reduziert sich die Antigenität der Nahrungsmittel mit der Folge eines Absinkens des Zonulinspiegels, wodurch das Entzündungsgeschehen abklingt. Alessio Fasano sagt: „Wenn Gluten eliminiert ist, sinkt der Zonulinspiegel und die Barriereleistung des Darmes wird wieder hergestellt. Die Autoantikörperspiegel normalisieren sich und der Autoimmunprozess wird gestoppt: The intestinal damage heals completely“ [7] [8] [9] [10] [11] [12].

I-FABP (intestinal fatty acid binding protein)

Wenn die Darmzelle stark geschädigt ist, kann sie kein Zonulin mehr bilden. Die Werte im Blut bzw. in der Stuhlprobe sind normal. Trotzdem kann das Darmepithel extrem geschädigt sein und eine erhöhte Darmpermeabilität vorliegen. Aus diesem Grund ist immer empfehlenswert, zusätzlich das I-FABP bestimmen zu lassen. Das Protein kommt im Zytoplasma von Darmepithelzellen vor. Die originäre Aufgabe des I-FABP ist die Durchschleusung von aus der Nahrung aufgenommenen Fettsäuren durch die Darmepithelzelle. I-FABP wird bei jeglicher struktureller Schädigung des Darmepithels, z. B. durch bakterielle Fehlbesiedelung/Infektionen bzw. durch Nahrungsmittelallergien, passiv freigesetzt und tritt dann ins Blut über.

Die Blut-Hirnschranke (Leaky Brain)

Neben Umweltfaktoren, Stress und Traumata kann eine im Darm ausgelöste Antikörperbildung zu einer Verletzung der Blut-Hirn-Schranke führen. Bei einer erhöhten intestinalen Permeabilität, die durch erhöhte Antikörper gegen LPS und/oder Occludin/Zonulin verursacht wird, kann es in der Folge auch zu einem Angriff auf die Blut-Hirn-Schranke kommen.

In einer Cyrex-Blutanalyse (Array 20) lassen sich Antikörper gegen die Blut-Hirn-Schranke nachweisen, die zu einem „Leaky-Brain“ – also zu einer Durchlässigkeit der Blutgefäße im Gehirn – führen. Wenn hierdurch Umweltgifte, Antikörper und Entzündungsmediatoren aus dem Blut in das Gehirn gelangen, kommt es im Gehirn zur Schädigung von Nervenzellen und schließlich zum Zelluntergang (Neurodegeneration). Bislang wenig beachtet sind die Kreuzreaktionen gegen einige Nahrungsmittel, die zu einem immunologischen Angriff auf die Blut-Hirn-Schranke führen können.

Hier spielen die Aquaporine eine wichtige Rolle. Es handelt sich hierbei um Transportproteine in den Zellmembranen, die den Wasserhaushalt u. a. der Nieren, Erythrozyten, Augenlinse und des Gehirns regulieren. In allen Fällen ist ein hocheffizienter Wassertransport von zentraler Bedeutung. Fehlfunktionen der Aquaporine, die für ihre Pumpleistung viel Energie benötigen, können durch eine Schädigung der Mitochondrien begünstigt werden.

Therapeutisch ist daher der Einsatz von mitochondrialen Schutzsubstanzen wie z. B. Coenzym Q10/Ubiquinol, α-Liponsäure, Carnitin und ω-3-Fettsäuren hilfreich.

Neben einer Mitochondrienschädigung wird die Funktion der Aquaporine durch Immunreaktionen beeinträchtigt. Kreuzreagierende Antikörper binden an Rezeptoren der Aquaporine, den Aquaporin-Rezeptoren/AQR-4, die sich auf den Astrozytenfüßchen der Blut-Hirnschranke befinden. Die gleichen Rezeptoren sind auf folgenden Nahrungsmitteln vorhanden: Soja, Tomate, Spinat und Mais [27]. Wenn bei immunologischen Nahrungsmitteltests Antikörper gegen eines der genannten Nahrungsmittel vorliegen, bedeutet dies eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke und es besteht ein erhöhtes Risiko für neuroinflammatorische bzw. neurodegenerative Erkrankungen. Eine Ernährungsumstellung verbunden mit einer Darmtherapie kann zu einem deutlichen Therapieerfolg beitragen.

Die Bestimmung von Antikörpern gegen Nahrungsmittel, die Darmbarriere und die Blut-Hirn-Schranke gilt als Präventivdiagnostik, zumal Autoimmunkrankheiten sowie Nerven- und Gehirnerkrankungen ständig zunehmen. In den USA sind die Todesraten für Schlaganfall und Herzkrankheiten innerhalb eines Jahrzehnts (2000–2013) um bis zu 20% gesunken, während die für Morbus Alzheimer in diesem Zeitraum um 71% gestiegen ist.

Was tun beim Leaky Gut?

Bei einem Leaky Gut sollten die therapeutischen Maßnahmen neben einer Ursachenabklärung darauf abzielen, die Barriereleistung wieder herzustellen.

Neben der Einnahme von Glutamin, Coenzym Q10 (Ubiquinol), Vitamin A, Mineralstoffen (z. B. Zink und Selen) sind zur Unterstützung auch Infusionen mit Glutamin (L-Alanyl-L-Glutamin) und Glutathion zu geben.

Vor der Therapie steht die Suche nach den Hauptursachen der Darmschädigung. In meiner Praxis werden neben einer Stuhl- und Verdauungsanalyse (GI-Map-Test) differenzierte immunologische Analysen im Hinblick auf Nahrungsmittelunverträglichkeiten durchgeführt. Hierbei werden Analysen in deutschen und amerikanischen Laboratorien empfohlen. Ein hilfreiches Instrument stellt der Lymphozyten-Transformations-Test dar. Die Blutprobe sollte noch am selben Tag im Labor ankommen (Kurrierdienst) oder spätestens am folgenden Tag. Die Blutzellen sterben nach ca. 30 Std. ab und können daher nicht mehr analysiert werden.

Die Lymphozyten werden im Labor mit bestimmten Lebensmitteln konfrontiert und ein Stimulationsindex bestimmt. Wenn dieser über 3 liegt, sollten die betreffenden Lebensmittel über einen Zeitraum von zunächst 2–3 Monaten gemieden werden. Gleiches gilt für positive Antikörpertests. Das Immunsystem reagiert zellulär und mit der Freisetzung von Antikörpern. Ein Labor in den USA bestimmt kombiniert IgA- und IgG-Antikörper gegen 180 Lebensmittel. Zur Abklärung von immunologischen Kreuzreaktionen stehen Spezialtests zur Verfügung. Diese sind hilfreich, wenn die Symptomatik nach einer Eliminationsdiät immer noch besteht. Hier kann es sein, dass Immunreaktionen gegen andere Nahrungsmittel, die man zunächst nicht als allergen vermutet, nachweisbar sind.

Nach starken entzündlichen Reaktionen im Darmtrakt, wobei auch das enterale Nervensystem betroffen ist, kann es zu Kreuzreaktionen im Bereich des zentralen Nervensystems und der Blut-Hirn-Schranke kommen. Bei chronischen neurologischen Symptomen lohnt sich daher die Abklärung eines immunologischen Angriffs auf die Blut-Hirn-Schranke. Hierbei werden IgA-, IgG- und IgM-Antikörper analysiert [13].

Klaus-Dietrich Runow
Arzt, Buchautor und einer der Pioniere der Umweltmedizin in Deutschland.
Schwerpunkte seiner mehr als 35-jährigen Tätigkeit sind chronische Darmerkrankungen, Nahrungsmittelallergien, Schadstoffbelastungen sowie neurologischen Krankheiten.

Interessenkonflikt: Das Institut für Umweltmedizin (IFU) kooperiert mit den Laboratorien: Cyrex Labs, Phoenix, Arizona (Prof. Aristo Vojdani) und Diagnostic Solutions Lab, Alpharetta, GA, USA.