Retinol ist in erster Linie die Vitamin-A-Transportform. Sie liegt in Nahrungsmitteln und in Geweben hauptsächlich in Form von Estern - gebunden an lange Fettsäuren wie Palmitinsäure - vor (Speicher), daher die Bezeichnung Retinolpalmitat. Verestertes Vitamin A wird im Darm fast vollständig zu Retinol hydrolysiert. In der Leber wird es entweder als Retinylester gespeichert oder zurück in den Blutkreislauf als freier Alkohol abgegeben. Durch Oxidation von Retinol entsteht Retinal, das wiederum zu Retinsäure oxidiert werden kann. Tretinoin (all-trans-Retinsäure) und Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) sind natürlich vorkommende Derivate des Vitamin A (Retinol).

Wirkungen

Vitamin A hat folgende Eigenschaften und Wirkungen: Es

• gewährleistet das Sehvermögen, (nur) Retinal ist Bestandteil der Sehpigmente der Netzhaut,

• fördert das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung von Epithelzellen; ebenso die Hautzellsynthese, und Hautregeneration,

• unterstützt die Proliferation von Lymphozyten und B-Zellen, Aktivierung NK-Zellen, Infektabwehr,

• garantiert die Entwicklung von Plazenta und Embryo,

• gewährleistet die Synthese von Erythrozyten, die Spermatogenese und Testosteronproduktion und

• garantiert den Proteinmetabolismus und die Synthese der Mukopolysaccharide.

Die Wirkungen der Retinsäure beruhen auf der Aktivierung von nukleären Rezeptoren, die an die DNA binden und die Transkription und Genexpression von spezifischen Genen auslösen. RAR- und RXR-Rezeptoren sind die beiden wichtigsten Rezeptorfamilien, die von Vitamin A aktiviert werden. Es sind Transkriptionsfaktoren, die die Expression von spezifischen Genen aktivieren.

Die Retinsäure in cis-trans-Form zeigt eine ausgeprägte Wirkung auf die Proliferation und Differenzierung verschiedener Gewebe, z. B. auf das Respirationsepithel, die Darmschleimhaut, Haut, das Knochengewebe und auf die embryonalen Zellen [39]. Sehr bedeutend ist ihre regulierende Wirkung auf diverse Tumorzellen. Retinsäure inhibiert die Tumorinduktion und das Wachstum maligner Zellen.

Da Retinoide für die Proliferation und Differenzierung menschlicher Zellen essenziell sind, wären sie ein ideales onkologisches Wirkprinzip: Statt der Zerstörung einer undifferenzierten Zelle wird die Ausdifferenzierung in eine phänotypisch normale Zelle angestrebt [16]. Weitere Effekte von Retinoiden sind die Supprimierung der Expression von Onkogenen, die Induktion von Apoptose, die Angiogenesehemmung sowie die Steigerung der Zytokin-Freisetzung, einer Veränderung von Zelloberflächenantigenen und einer Aktivierung von Effektorzellen [6], [25], [26]. Ein synergistischer Effekt v.a. bei der Hemmung der Proliferation wurde demonstriert, wenn Tumorzellen Retinoiden gemeinsam mit Zytokinen wie Interferon-alpha (IFN-α) ausgesetzt wurden [36].

Die Mechanismen der Retinoid-vermittelten Wachstumshemmung von Tumorzellen sind wahrscheinlich vielfältig. Bisher sind etwa 2000 synthetische Retinoide bekannt.

Vorkommen

Beta-Carotin ist das wichtigste von 50 Carotinoiden mit Provitamin-A-Charakter. Das bedeutet, dass es vom Körper z. T. in Vitamin A umgewandelt werden kann. Die Aufnahme von Beta-Carotin ist schlechter als von Vitamin A. Es muss etwa 6-mal so viel Beta-Carotin aufgenommen werden, um dem Körper die gleiche Menge Vitamin A zur Verfügung zu stellen. Die enzymatisch gesteuerte Konversion zu Vitamin A hängt von der Höhe der Beta-Carotin- und Proteinzufuhr, der Vitamin-E-Versorgung und der gleichzeitigen Fettzufuhr ab. Daher kann je nach Ernährung ein Veganer langfristig einen Mangel erleiden und das Vitamin A sollte je nach Klinik kontrolliert werden.

Im Unterschied zu Vitamin A, das aus tierischen Quellen stammt, kommt Beta-Carotin in nennenswerten Mengen nur in Pflanzen vor. Geringe Konzentrationen an Beta-Carotin findet man auch in Eidotter, Milchprodukten und in Fisch (z. B. Lachs). Besonders viel Beta-Carotin enthalten orangefarbene, rote und tiefgrüne Gemüsesorten (z. B. Karotten, Kohl, Spinat, Paprika, Tomaten) und orangefarbene Obstsorten (z. B. Marillen und Mangos). Die täglich empfehlenswerte Aufnahme wird mit 2-4 mg angegeben.

Vitamin A kommt nur in tierischen Geweben und Produkten vor. Es ist hauptsächlich in der Leber, Leberwurst, in Fischöl, Eigelb, Käse, in der (Voll-)Milch und Butter enthalten. In pflanzlichen Nahrungsmitteln findet sich die Vorstufen von Vitamin A, die Carotinoide, die der Körper zu Retinol umwandeln kann. Dazu gehören gelb-oranges und grünes Obst und Gemüse wie Karotten, Peperoni, Spinat, Grünkohl, Brokkoli, Kürbis, Melonen, Pfirsiche und Aprikosen.

Bedarf und klinische Symptomatik

Die empfohlene Tagesdosis zur Vermeidung eines Vitamin-A-Mangels liegt bei 5000 IE. Grundsätzlich ist zu unterscheiden zwischen der Dosierung bei Grundbedarf, Prophylaxe und Therapie, letztere erfordert eine deutliche höhere Dosierung [40].

Vitamin A ist in niedriger Dosis in Supermärkten, Reformhäusern, Apotheken und Drogerien rezeptfrei erhältlich. Retinolpalmitat steht als Monosubstanz neben OTC-Präparaten hochdosiert als 10 000 IE- oder 30 000 IE-Kapsel zur Verfügung.

Vitamin-A-Mangel

Ein Vitamin-A-Mangel tritt eigentlich eher selten auf, weil Vitamin A in vielen Nahrungsmitteln (jedoch in sehr unterschiedlicher Menge) enthalten ist. Die Ernährung kann den Tagesbedarf an den fettlöslichen Vitaminen A und D bei Veganern und auch einseitig ernährten Vegetarieren häufig nicht decken, zudem unterliegen wir durch die Belastung mit Schadstoffen und Stress einem erhöhten Vitaminverbrauch. So treten beim Kochen Verluste bis zu 40 % auf.

 Es treten Funktionsstörungen der Augen und der Hautbildung auf mit folgenden typischen Symptomen: Austrocknen des äußeren Auges, Trübung der Hornhaut, Störungen der Hell-Dunkel-Adaptation bis hin zur Nachtblindheit. Es können weitere Schleimhautsymptome auftreten, wie z. B. Glossitis und Vulvadystrophie sowie Wachstumsstörungen bei Kindern und Jugendlichen. Zudem erhöht ein Vitamin-A-Mangel das Krebsrisiko und die Anfälligkeit für Durchfall oder Infektionen, da die Integrität der Epithelbarrieren gestört ist.

Symptome bei Überdosierung

• Bei Gaben von 25 000 IE/kg Körpergewicht sind akute Überdosierungen mit Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit möglich. Bei chronischer Überdosierung können Anorexie, Reizbarkeit, Hautveränderungen mit Rhagaden der Mundwinkel und Haarausfall, Fieber, schmerzhafte periostale Schwellungen und intrakranieller Druckanstieg mit zerebralen Krampfanfällen die Folge sein.

• Bei Dosierungen über 300 000 bis 400 000 IE pro Tag besteht ein erhöhtes Risiko toxischer Nebenwirkungen einschließlich Teratogenität [32]. Eine langzeitige hohe Einnahme von > 3000 IE Vitamin A täglich kann zu erhöhter Oberschenkelfrakturrate führen [4].

Bewährte Anwendungsgebiete

Vitamin A wird zur Vorbeugung und Behandlung von Mangelzuständen und bei Haut- und Schleimhauterkrankungen angewendet. Vitamin-A-Derivate, die Retinoide, werden ebenfalls bei Hauterkrankungen wie Akne und Schuppenflechte eingesetzt. Vitamin A (und Vitamin C) gilt als bestuntersuchte Substanz gegen Zeichen der Hautalterung. Die Wirksamkeit wurde auch in placebokontrollierten Studien bestätigt. Vitamin-A-Derivate sind noch Standard in der topischen Behandlung der Hautalterung. Voraussetzung für eine Wirksamkeit ist jedoch die erfolgreiche Penetration des Wirkstoffes in die Haut und eine ausreichende Konzentration der Substanz [15].

Verschiedene Untersuchungen bei Mukoviszidose-Patienten berichteten eine durchschnittlich auf etwa die Hälfte der Norm verminderte Retinolkonzentration im Serum, selbst unter der supplementierenden Gabe von täglich 4000-10 000 IE Retinolpalmitat [18]. Alle fettlöslichen Vitamine sollten aufgrund der begleitenden exokrinen Pankreasinsuffizienz mindestens 1-mal jährlich kontrolliert werden.

Vitamin A bei Krebserkrankungen [11]

Epidemiolgie

Aus epidemiologische Daten der Vergangenheit ist zumindest ein Einfluss einer ausreichenden Vitamin-A-Aufnahme auf eine verminderte Inzidenz für ein Mammakarzinom gezeigt worden, nicht eindeutig jedoch für das Kolon- und Prostatakarzinom [12]. In einer Metaanalyse aus 40 Studien wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen Plasma-Retinol und relativem Brustkrebsrisiko beobachtet (p = 0,13) [10].

Die meisten epidemiologischen Studien haben zwar nahegelegt, dass Retinolpalmitat die Entstehung von epithelialen Karzinomen (tracheobronchial, oronasal, gastrointestinal, urogenital) in verschiedenen Stadien der Karzinogenese hemmen kann, ein Schutzeffekt konnte jedoch nicht eindeutig nachgewiesen werden [41]. Immerhin lag in einer Studie bei 40 % indischer Patienten mit Mundhöhlenkarzinom ein Vitamin-A-Mangel vor, und eine aktive Therapie mit Retinolpalmitat führte vermehrt zur „stable disease“ und selten auch zur kompletten Remissionen.

Norwegische Raucher, wohnhaft in Küstennähe und viel Fisch konsumierend (reich an Vitamin A und Vitamin D), erkranken seltener an Lungenkarzinom als rauchende „Wenig-Fischesser“.

Eine Fall-Kontroll-Studie umfasste alle zunächst in der SU.VI.MAX Kohorte („Supplemation en VItamines et Minéraux AntioXidants“-Studie bei 12 735 Franzosen) zwischen 1994 und 2002 diagnostizierten Krebsfälle (n = 159). Die zu Beginn der Studie gemessenen Plasmakonzentrationen von Carotinoiden und Retinol zeigten einen Trend zu invers geringerem Gesamtkrebsrisiko, besonders deutlich, wenn die im ersten Jahr diagnostizierten Krebsfälle heraus gerechnet wurden [33].

Experimentelle Studien

Retinoide hemmen das Wachstum und beeinflussen die Differenzierung verschiedener Tumorzelllinien in vitro. Zu den Malignomen, bei denen eine antiproliferative und/oder differenzierende Wirkung der Retinoide im Rahmen von laborexperimentellen Arbeiten mit Zellkulturen nachgewiesen werden konnte, zählen bspw. die akute myeloische Leukämie, das Mammakarzinom, das Bronchialkarzinom, das Melanom, das Neuroblastom sowie Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich [23], [36]. Weitere positive Daten gab es zu chronischer juveniler Leukämie, T-Zell-Lymphomen, Plattenepithelkarzinomen der Haut und Zervix [16], [22], [37].

Ein synergistischer Effekt von Retinoiden mit Interferon-alpha (IFN-α) gilt für diese Kombination und strahleninduzierte In-vitro-Toxizität bei Plattenepithelkarzinomzellen des Kopf-Hals-Bereiches [17].

Anfang der 1990er-Jahre rückten Berichte über dramatische Erfolge der Retinoide in der Therapie der akuten Promyelozytenleukämie in den Blickpunkt der klinischen Forschung [43]. Im Rahmen verschiedener klinischer Studien konnte bei der Mehrheit der Patienten durch die differenzierungsfördernde Wirkung von Tretinoin die Induktion einer kompletten Remission erreicht werden, wenn auch die kurzen Remissionsdauern eine remissionserhaltende Chemotherapie erforderlich machten [3].

Im Rahmen einer Doktorarbeit der Universität Aachen wurden humane Nierenzellkarzinomzellen u. a. mit einer Konzentration von 0,1 nM Tretinoin/ml (erreicht Plasma-Spiegel, welche beim Menschen nach therapeutischer Verabreichung von Tretinoin erreicht werden) behandelt und zeigten eine signifikante Reduktion des Tumorvolumens um 22 %. Durch die kombinierte Gabe mit IFN-α2a in einer im Rahmen der Monotherapie unwirksamen Konzentration von 400 IE/ ml konnte die antiproliferative Wirkung der Retinoide leicht verbessert werden. Unter der Kombinationsbehandlung mit Tretinoin und IFN-α2a betrug die Reduktion des Tumorvolumens 30 %. Die 5-FU hatte keine synergistische Wirkung. Isotretinoin war nicht signifikant wirksam [9]. Menschliche Nierenzellkarzinomzellen können in vitro im Gegensatz zu normalen Nierenepithelzellen nur geringe Mengen von Retinol in Retinylester umwandeln und nur geringe Mengen von Tretinoin metabolisieren [7]. Der Vergleich von Nierentumorgewebeproben mit Proben gesunden Nierengewebes von Patienten, die wegen eines primären Nierenzellkarzinoms nephrektomiert wurden, ergab einen deutlich verminderten Gehalt von Retinol und Retinyl-Estern im Tumorgewebe. Der gestörte Retinoidmetabolismus könnte also ursächlich an der fehlerhaften Differenzierung neoplastischer Nierenzellen beteiligt sein [7].

Bei Blasenkarzinom-Zellen wurde dagegen für Isotretinoin und für die 9-cis-Retinsäure Alitretinoin, nicht aber für Tretinoin eine zytostatische Wirkung nachgewiesen [20].

Nach einer potenziell letalen Strahlendosis vermindert Retinol bei Tumorzellen das DNA-Repair effekiver als bei humanen Fibroblasten [33]. Das synthetische Retinoid Fenretinid war gegen ein humanes Xenograft Ovarialkarzinom wirksam und verstärkte die Wirksamkeit von Cisplatin [5]. Im Tierversuch konnte die Strahlenwirkung gegen murine, transplantierte Adenokarzinome der Mamma durch Gabe von Retinolpalmitat vor und während Bestrahlung erhöht werden; normales Gewebe erfuhr einen Strahlenschutz. In zehnfacher Tagesdosis verabreichtes Retinolpalmitat führte in Kombination mit Cyclophosphamid bei Mäusen mit Mammadenokarzinom zu einer Heilungsrate von 0 auf 90 % [36].

Humane Studien

Im klinischen Einsatz erreichten Retinoide als Monotherapeutika in der Therapie hämatologischer Erkrankungen insbesondere der Promyeloztenleukämie gute Erfolge, während die Retinoid-Monotherapie solider Tumoren weitgehend enttäuschend war [22]. Einige Studien zur sekundären Chemoprävention laufen aktuell [38].

Hauttumoren

Bei Patienten mit kutanen, oralen oder zervikalen Präkanzerosen konnte das Risiko des Auftretens von Karzinomen verringert werden [21]. Bei aktinischer Keratose, einer häufigen UV-bedingten Hautschädigung (meist Kopf und Nacken), wirkt ausreichend hoch dosiert eingenommenes Vitamin A der Entwicklung eines Epithelkarzinoms entgegen [27].

Tumoren im Kopf und Halsbereich

f#8222;ltere Daten aus einer randomisierten Humanstudie mit Retinol zeigen bei oraler Leukoplakie (n = 384) eine signifikant niedrigere Leukoplakieprävalenz [45]. In einer Studie bei Patienten mit Larynxleukoplakien (n = 31) wurden 20 komplette und 8 partielle Remissionen beobachtet bei nur 3 Reizidiven binnen 15 Monaten Follow-up. Bei kurzzeitig bis zu 1,5 Mio. IE Retinolpalmitat gab es nur bei 2 Patienten moderate toxische Nebenwirkungen [13].

In einer neueren Studie bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren führte die Gabe von Vitamin A (300 000 IE/Tag für 1 Jahr, gefolgt von 150 000 IE/Tag im 2. Jahr) und ACC (600 mg täglich für 2 Jahre) oder die Kombination beider Substanzen im Vergleich zu einer Placebogabe zu einer grenzwertigen Verminderung der Rezidiv- und Zweittumorrate, nicht aber zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens oder progressionsfreien Überlebens [44]. Die Kombination von hochdosiertem Vitamin A (200 000 IE/Woche über 1 Jahr) führte in einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren nach Radiatio sogar zu einer höheren Rezidivrate [14].

Lungen-/Bronchialkarzinom

In der CARET-Studie, in die über 18 000 Raucher, ehemalige Raucher und Asbestarbeiter aufgenommen wurden, führte die Supplementierung mit synthetischem Carotin (30 mg/Tag) und Retinol (25 000 IE/Tag) sogar zu einem erhöhten Lungenkrebsrisiko im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe [29], wobei dies im Wesentlichen auf das synthetische Carotin und die Wechselwirkung mit Nikotin und Alkohol zurückgeführt wurde.

Die hochdosierte Vitamin-A-Gabe nach kurativer Operation eines nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium I (300 000 IE/Tag über 12 Monate, n = 150) führte in einer placebokontrollierten randomisierten Studie zu einer nicht signifikanten Verminderung der Rezidiv- und Zweittumorrate (37 % gegen 47 %) gegenüber Kontrollen (n = 157) [31].

Bei Patienten mit Bronchialkarzinom und Chemotherapie mit Ifosfamid-Monotherapie lag die 1-Jahres-Überlebensrate durch Zusatztherapie mit hochdosiertem Retinolpalmitat (n = 102) bei 50 % gegenüber nur 20 % bei den Kontrollen (n = 306) [35]. In der Kombination mit Ifosfamid und Kobalt-60-Bestrahlung traten in der Retinolpalmitatgruppe signifikant mehr partielle und komplette Remissionen auf mit einem Trend zu längerem Überleben, besonders bei Plattenepithelkarzinomen [35].

Mammakarzinom

f#8222;ltere Daten aus einer randomisierten Humanstudie mit Retinol zeigen nach Mammakarzinom (n = 2849) nicht signifikant seltener ein Ovarialkarzinom [30]. Studiendaten mit dem Vitamin-A-Analogon Fenretinid (n = 5187) wiesen bei Patientinnen nach einem prämenopausalen Karzinom in situ bis T2 nach 7 Jahren eine reduzierte Inzidenz des kontralateralen Mammakarzinoms nach, nicht jedoch ipsilateral [42].

Zervixkarzinom

Bei inoperablem Zervixkarzinom führt die Kombination von hochdosiertem Vitamin A (1,5 Mio. Einheiten täglich, Gesamtdosis 30 Mio. Einheiten) im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung zu weniger Rezidiven, allerdings wurde keine Signifikanz erreicht [19]. Mit Retinolpalmitat und Bestrahlung kombiniert behandelte Patientinnen hatten eine höhere 1-Jahres-Überlebensrate gegenüber alleiniger Strahlentherapie. In einer späteren Studie verstärkte Vitamin A mit INF-α2a die Wirksamkeit der Radiatio bei lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom [8].

Nierenzellkarzinom

In einer Phase-II-Studie, in der Isotretinoin als Monotherapie in einer Konzentration von 1 mg/kg KG/ Tag verabreicht wurde, wurden 25 auswertbare, partiell operativ, immun- oder chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten eingeschlossen. Es konnte keine Remission erreicht werden [6]. Einige bis zum Jahr 2001 publizierten Phase-II-Studien (n = 10-129) mit Kombinationen von Retinoiden und IFN oder IL2 oder Chemotherapeutika ergaben nur gering über dem erwartbaren Niveau liegende nicht signifikante Ergebnisse bei Ansprechraten um 20-30 % [28].

Insbesondere aus der von Motzer et al. veröffentlichten randomisierten Phase-III-Studie ergibt sich im direkten Vergleich bezüglich der Ansprechrate, der mittleren Überlebenszeit und der Lebensqualität kein Vorteil einer kombinierten Isotretinoin- IFN-α2a-Therapie gegenüber der IFN-α2a-Monotherapie [28]. Nichtsdestotrotz scheinen einzelne Patienten durchaus durch den Zusatz von Retinoiden zur IFN-Therapie zu profitieren, wie Berichte belegen, in denen unter einer solchen Kombinationstherapie Tumorremissionen bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom erzielt wurden, deren Erkrankung sich gegenüber anderen IFN-haltigen Therapieschemata refraktär verhalten hatte. Da die Expression des RAR-β in vitro und in vivo mit dem Ansprechen auf eine Retinoid-Therapie korreliert, könnte möglicherweise ein Screening dieses Retinoidrezeptors vor Therapiebeginn dazu beitragen, geeignete Patienten zu selektieren.

Chronisch myeloische Leukämie (CML)

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie führte die Gabe von Vitamin A in Ergänzung zu Busulfan zu keiner Verbesserung der Sterblichkeit [24].

Wirksamkeit als supportive Therapie

In einer randomisiert doppelblinden placebokontrollierten Studie führte Retinolpalmitat (10 000 IU/Tag über 90 Tage) zu einer nicht signifikanten Verbesserung der Symptome einer chronischen Proktitis nach Radiatio [2].

Fazit für die komplementärmedizinische Praxis

Es klafft eine große Lücke zwischen der bekannten Wirkung von Vitamin A und klinischen Studien, die im neuen Jahrtausend kaum noch durchgeführt wurden. In einer orthomolekular orientierten Praxis ist es also sinnvoll, die Wirkspiegel zu messen, um bei Risikopatienten einen Mangel zu erkennen und zu beheben. Dies trifft neben o. g. Patientengruppen in der Praxis besonders auf Krebspatienten mit Lebermetastasen zu, deren Wirkspiegel oft sehr niedrig liegen. Daneben gilt es die Redifferenzierung bei epithelialen Tumoren und G3-/G4-Patienten zu beachten. Hier setze ich Retinolpalmitat 30 000 IE täglich für mindestens 100 Tage ein. Diese Dosis ist gut verträglich und kasuistisch erfolgreich im Rahmen eines Gesamtkonzepts, das auf Säulen wie Ernährung, Bewegung, Lifestyle-Modifizierung, orthomolekularer Medizin, Phytotherapie und Hyperthermie fußt.