von Kurt Grüngreiff und Thomas Gottstein

Inhalt

Historisches zu Zink

Funktionen von Zink

Resorption von Zink

Zinkmangelzustände

Zinkmangel und Lebererkrankungen

Komplikationen der Leberzirrhose

Ausblick: Zink als Antifibrotikum?

Praktische Empfehlungen

Literatur

Historisches zu Zink

Die essenzielle Bedeutung von Zink für den Menschen dokumentierten 1963 Prasad et al. [1]. Sie fanden bei Kindern und Jugendlichen der ärmeren Bevölkerungsschichten im Iran, bei denen die Geophagie (Kleie-Essen) verbreitet war, einen sehr typischen Symptomkomplex mit:

• allgemeiner körperlicher und geistiger Retardierung,
• ausgeprägter Apathie,
• Anämie,
• Hautkrankheiten,
• Hypogonadismus und
• Hepatosplenomegalie.

Die Autoren konnten einen Zinkmangel im Serum und Gewebe nachgewiesen werden. Nach Zinksubstitution verschwanden innerhalb weniger Monate alle Symptome. Als Ursache der Störungen wurde eine verminderte Zinkresorption im Darm infolge einer Komplexbildung mit Phosphat  –  das in der Kleie in hohen Mengen vorliegt  –  vermutet und später gesichert.

Funktionen von Zink

Zink ist ein essenzielles Spurenelement für die menschliche Gesundheit und spielt eine fundamentale Rolle für viele metabolische Prozesse. Die biologischen Wirkungen von Zink basieren auf dem intra- und extrazelluläre regulatorische Funktionen besitzenden Zink-Ion (Zn2+) und seinen Interaktionen mit Proteinen [2]. Für mehr als 300 Enzyme ist das Spurenelement eine essenzielle Komponente für deren katalytische Wirkungen. Zink übt strukturelle Wirkungen auf verschiedene Transkriptionsfaktoren aus und reguliert Hormone, Hormonrezeptoren und die Genexpression [3][4][5]. Es ist essenziell für die angeborene und erworbene Immunität sowie enzymatischer Cofaktor in der Regulation des Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsels [3][5][6]. Zink spielt eine wichtige Rolle als Second Messenger, als ein Signal-Ion, wirkt antioxidativ und beeinflusst den Redoxmetabolismus, obwohl das Zink-Ion (Zn2+) redoxinert ist [3]. Das Spurenelement ist von fundamentaler Bedeutung in der Hämostase und Thrombose und nimmt darüber hinaus eine zentrale Rolle in der Organisation und Regulation in jeder Phase des Wundheilungsprozesses ein [7][8].

Zink gehört zur Gruppe der Typ-2-Nutrients (z. B. Stickstoff, essenzielle Aminosäuren, Proteine, Magnesium, Kalium). Im Gegensatz zu den Typ-1-Nutrients wie Eisen, Thiamin, Niacin, Vitamin C und Folsäure, die spezifische Funktionen ausüben und deren Mangel zu einer umschriebenen spezifischen metabolischen Störung führt, sind Typ-2-Nutrients für verschiedene metabolische Prozesse bedeutsam [5]. Eine ungenügende Aufnahme oder ein krankheitsbedingter Verlust führen zur Reduktion der exkretorischen Ausscheidung dieser Typ-2-Nutrients, um einen Mangel zu vermeiden, insbesondere für Wachstum und Immunität [5].

Aufgrund der sehr engen Beziehungen zwischen Serumalbumin und Serumzink mit einer in engen Grenzen gehaltenen molaren Ratio von 30:1 werden Änderungen des einen Faktors stets von ähnlichen Veränderungen des anderen begleitet. Bei einer Abnahme der Albuminkonzentration, z.B. in entzündlichen, inflammatorischen Situationen, kommt es auch zur Abnahme des Zinks. Andererseits führt eine Verminderung der Zinkkonzentrationen zu einer Änderung des Proteinstoffwechsels mit einer Reduzierung der Stickstoffausscheidung im Urin, verminderten Konzentrationen von Präalbumin und Albumin im Serum sowie des retinolbindenden Proteins [9]. Bei den engen Verflechtungen dieser beiden, zur Gruppe der Typ-2-Nutrients gehörenden Substrate, verursacht eine verminderte Proteinaufnahme auch eine geringere Zinkaufnahme [9].

Diese vielfältigen metabolischen Wirkungen und die zahlreichen Proteinbindungen sind wesentliche Ursachen für die Schwierigkeiten bei der Suche nach einem spezifischen Biomarker der Zinkversorgung, ähnlich dem Ferritin und Transferrin beim Eisen [5].

Resorption von Zink

Zink findet sich nahezu zu 95 % intrazellulär, sodass die extrazellulär verfügbare Konzentration nur gering ist. Das zirkulatorische Zink ist vornehmlich gebunden an Albumin, Transferrin und α2-Makroglobulin, wobei es aber zur Steuerung der zellulären Zinkbalance für Zinktransporter zugänglich bleibt [10]. Die Zinkkonzentration im Serum/Plasma (ca. 0,1 %) unterliegt einem zirkadianen Rhythmus und wird u.a. durch das Alter, Entzündungen, Hormone, Medikamente, Alkohol sowie die aktuelle Nahrungsaufnahme beeinflusst. Diese geringen Mengen sind funktionell sehr bedeutsam und streng kontrolliert.

Organe mit hohem Zinkgehalt sind Knochen, Leber, Muskulatur und Haut. Der verbleibende Rest verteilt sich auf die anderen Gewebe [11]. Es bestehen enge Wechselwirkungen zwischen intra-und extrazellulärem Zink. Die intrazelluläre Zinkhomöostase steht unter strenger Kontrolle zahlreicher Proteine. Zinc-binding proteins, Metallothioneine (Speicherung und Redistribution) und 2 Gruppen von insgesamt 24 Zinktransportern (ZIP, SLC39-Influx und ZnT-SLC30A-Efflux) sind die Hauptkomponenten in diesem Prozess [12] [13]. Die Resorption von Zink erfolgt im Dünndarm, bes. im Jejunum. Die Zinkaufnahme wird über 2 verschiedene Mechanismen realisiert:

• durch einen gesättigten, carriermediierten und
• durch einen nichtmediierten, passiven Prozess [11].

Die intestinale Ausscheidung von endogenem Zink erfolgt in Abhängigkeit von der aktuellen Resorption und dem Zinkstatus [10].

Zinkmangelzustände

Bisher existiert kein sicherer Marker zur exakten Definition eines Zinkdefizits. Als zuverlässiges und im klinischen Alltag gut reproduzierbares Maß gilt die Bestimmung der Zinkkonzentrationen im Serum oder Plasma. Im Allgemeinen wird unter dem Begriff eines Zinkmangels eine Reduktion des Zinkspiegels im Serum oder Plasma, verbunden mit entsprechenden klinischen Symptomen, verstanden. Neben einer ungenügenden Zinkaufnahme mit der Nahrung, genetischen Ursachen (Acrodermatitis enteropathica), chronischem Alkoholkonsum und auch der langfristigen Einnahme verschiedener Medikamente (Kortikoide, Kontrazeptiva u. a.) kann es im Verlauf von verschiedenen Erkrankungen zu einem Zinkmangel kommen. Dazu zählen chronische Leber-, Pankreas,- Nieren- und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Diabetes mellitus, Adipositas, Kollagenosen, bes. die Rheumatoidarthritis, aber auch Tumorerkrankungen, Myokardinfarkt und Infektionen (Lit. in [11]).

Zinkmangel und Lebererkrankungen

Die Leber ist das Hauptorgan für den Zinkstoffwechsel und nimmt eine zentrale Stellung bei der Erhaltung der systemischen Zinkhomöostase ein. Zwischen Zink und der Leber bestehen enge Wechselbeziehungen. Während ein Zinkmangel zu einer Verschlechterung zahlreicher Funktionen in der Leber führen kann, finden sich bei Lebererkrankungen Zinkmangelzustände, die ihrerseits mit einer Abschwächung oder Veränderung von Zinkfunktionen einhergehen [4]. Ein Zinkmangel oder ein veränderter Zinkmetabolismus bei einer Leberkrankung kann durch verschiedene Faktoren verursacht werden:

• ungenügende Zinkaufnahme
• Veränderungen im Aminosäuren- und Proteinstoffwechsel, die zu einem renalen Zinkverlust verbunden mit einem gestörten Transport führen
• eine verminderte hepatische Extraktion
• portosystemische Shunts
• alkoholbedingte Resorptionsstörungen
• Wirkungen von Endotoxinen und Zytokinen, IL-6

Leberzirrhosepatienten mit Aszites haben einen katabolen Ernährungszustand und weisen häufig eine Sarkopenie auf. Der damit assoziierte schwere Muskelabbau kann zu einem erheblichen renalen Zinkverlust führen (Lit. in [4][14]). Die diuretische Therapie bei Patienten mit Aszites bedingt nicht nur einen gesteigerten Zinkverlust über die Nieren, sondern auch eine Reduktion des Albumins mit daraus resultierender verminderter Zinkbindungskapazität. Das Ausmaß eines Zinkmangels wird nicht so sehr von der Genese, sondern vielmehr von der Schwere der Leberschädigung bestimmt  –  Fibrose oder Zirrhose, mit oder ohne metabolische und/oder portale Dekompensation [4]. Darüber hinaus haben natürlich auch Alkohol, Hepatitisviren und andere ätiologische Faktoren (Diabetes mellitus, Adipositas u.a.) per se Einfluss auf den Zinkhaushalt. Sehr häufig findet sich ein Zinkmangel auch beim hepatozellulären Karzinom (HCC).

Ein Zinkmangel kann in vielfältiger Form die Pathogenese von Lebererkrankungen beeinflussen. So führt durch Zinkmangel induzierter oxidativer Stress zur Zell- und Gewebsschädigung über eine Modulation von spezifischen Signalketten mit daraus resultierender Schädigung von Enzymen, Mitochondrien und ribosomalen Strukturen [14]. Durch ein Zinkdefizit getriggerter oxidativer Stress trägt zur Leberentzündung (Hepatitis) und ebenso zum Versagen der Akute-Phase-Reaktion als Schutz vor Viren und toxischen Substanzen bei. Eine Änderung des Redoxstatus führt bei Zinkmangel zu einer Beeinträchtigung der Funktionen von Transmitterfaktoren mit nachfolgender Einflussnahme auf Zellfunktionen, Proliferation und das Überleben der Zelle. Die mRNA von Metallothionein, Cholecystokinin, Uroguanilin, Endothelin, retinolbindendem Protein u. a. steigen oder fallen als Folge von Veränderungen im Zinkstatus. Aufgrund der zentralen Stellung der Leber im Stoffwechsel beeinträchtigt ein Zinkmangel letztlich auch Stoffwechselprozesse in anderen Organen. Ein Zinkmangel hat Einfluss auf die Synthese, Sekretion und Speicherung von Insulin (Insulinresistenz), die Schilddrüsenhormone, den hepatischen Lipidstoffwechsel, die Effektivität der Cytochrom-P450-Enzyme [4][15].

Komplikationen der Leberzirrhose

Nahezu 70–80 % der Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose weisen ständig oder zumindest episodisch einen Zinkmangel auf. Bei einer chronischen Hepatitis B oder C haben je nach Fibrosegrad 30–50 % der Patienten einen Zinkmangel [4]. Besonders die Komplikationen einer Leberzirrhose, wie hepatische Enzephalopathie (HE), Aszites und das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehen mit einem Zinkmangel einher.

Hepatische Enzephalopathie (HE)

In der multifaktoriellen Pathogenese der HE kommt dem Ammoniak in Form der Hyperammonämie eine Schlüsselrolle zu. Es führt über eine Astrozytenschwellung mit nachfolgender gestörter Neurotransmission und eingeschränkter Energieproduktion zu einer Beeinträchtigung lebensnotwendiger Prozesse im Gehirn. Neben dem Ammoniak kommen u.a. Infektionen sowie dem Wirken inflammatorischer Zytokine Bedeutung in der Pathogenese der HE zu [4]. Zwei Organe sind hauptsächlich in den Ammoniakmetabolismus involviert: die Leber und die Muskulatur. Infolge der Zinkabhängigkeit der Ornithincarbamyltransferase, einem Enzym des Harnstoffzyklus in der Leber, und der Glutaminsynthetase in Muskel und Leber trägt ein Aktivitätsverlust dieser Enzyme zur Hyperammonämie bei. Obwohl die Ergebnisse bisher vorliegender, in Dauer, Dosierung, Endpunkten u. a. m. heterogener Studien mit einer Zinkgabe widersprüchlich sind, wird eine Zinksubstitution bei nachgewiesenem Zinkmangel bei der HE empfohlen. Unter einer Zinkgabe, die u. a. zu einer Aktivierung dieser Enzyme führt, konnten eine Normalisierung der Zinkspiegel, eine Besserung der Ammoniakwerte, aber auch eine Besserung der Lebensqualität erreicht werden [14][15].

Aszites

Aszites ist die häufigste und oft lebensbedrohliche Komplikation der Leberzirrhose. Mehr als 50 % der Patienten versterben innerhalb eines Jahres nach Auftreten des ersten Aszites. Patienten mit einer Leberzirrhose unterliegen oft einer Fehl- und Mangelernährung, besonders sichtbar am Muskelabbau an Armen und Beinen, einer Hypoalbuminämie und einem Zinkmangel. Neben der Retention von Natrium und konsekutiv von Wasser infolge neurohumoraler Aktivierung kommt der Hypoalbuminämie eine bedeutsame Rolle bei der Entstehung des Aszites zu. In mehreren aktuellen Arbeiten [14][16] konnte eine günstige Beeinflussung der Aszites durch eine alleinige Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren (Leucin, Isoleucin, Valin) oder in Kombination mit einer Zinksupplementierung durch eine Verbesserung verschiedener metabolischer Prozesse nachgewiesen werden [14][16].

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Von zunehmendem Interesse ist die Rolle von Spurenelementen, speziell von Zink, in der Entstehung von Tumoren, z.B. dem Pankreas-, Mamma- und Prostatakarzinom. Aus der Beobachtung von Veränderungen der intrazellulären Zinkkonzentrationen bei verschiedenen Tumoren wird postuliert, dass dies zu einer Beeinflussung der Signalfunktionen des Zinks mit hemmenden bzw. aktivierenden Einflüssen auf die verschiedensten molekularen Strukturen und letztlich über veränderte Signalkaskaden zur Tumorentstehung beiträgt. Eine entscheidende Rolle nehmen dabei sehr wahrscheinlich Veränderungen in der Expression der verschieden Zinktransporter (ZnT, ZIP) ein [14]. Auch in der Pathogenese des HCC wird eine Einflussnahme von Zinktransportern (ZIP4, ZIP14, ZnT9) diskutiert [17].

Ausblick in die Zukunft: Zink  – ein Antifibrotikum?

Die Leberfibrose, die Umwandlung von funktionstüchtigem Parenchym in Bindegewebe (Narbengewebe) als Folge einer chronischen Leberschädigung, findet sich bei allen chronischen Lebererkrankungen [18][19]. Es handelt sich letztlich um eine durch unterschiedliche Faktoren (Alkohol und andere toxische Substanzen, Hepatitisviren, Fehl-, Über- oder Mangelernährung, autoimmun und metabolisch) ausgelöste protrahierte Wundheilungsreaktion mit fortschreitender Vernarbung bis hin zur kompletten Zerstörung der Organstruktur durch Narbengewebe (Zirrhose). Es ist ein komplexer Prozess, in den multiple pathogenetische Faktoren, wie eine chronische Entzündungsreaktion (Inflammation), eine Aktivierung der hepatischen Sternzellen, Gefäßneubildungen und Parenchymverlust durch Gefäßverschlüsse involviert sind.

Während die moderne antivirale Therapie der Hepatitis C  –  mit gewissen Einschränkungen auch der Hepatitis B  –  zeigt, dass eine Fibrose, ja gar eine Zirrhose rückbildungsfähig ist, gibt es für die Nichtalkoholische Fettleberhepatitis (NAHS) und die Alkoholische Fettleberhepatitis (ASH) bisher kein erfolgversprechendes Medikament zur Reduktion einer Fibrose. Ein Haupthindernis für einen einzelnen Wirkstoff ist, dass dieser i.d.R. nur auf ein singuläres Zielobjekt (Target: Enzym, Rezeptor, Zelle u.a.m.) im Pathogenitätsgeschehen einer Krankheit ausgerichtet ist und so auch nur wirkt.

Bei einer multifaktoriellen Genese der NASH, auch der ASH, tragen aber zahlreiche unterschiedliche pathogene Wege, Strukturen und Situationen zur Entstehung der Erkrankung bei. Diese Heterogenität erfordert somit auch eine Therapie, die multipler, vielgestaltiger, auf verschiedenen Wegen erfolgen muss.

Die in zahlreichen experimentellen Studien und ersten klinischen Pilotprojekten nachgewiesenen vielfältigen hepatoprotektiven Wirkungen von Zink sollten Anlass sein, das Spurenelement in das Design zukünftiger Studien zur NASH und ASH als Komponente aufzunehmen. Zumal Zink in Mengen unter 45 mg/d nicht toxisch und darüber hinaus sehr günstig ist. Bei der engen Interaktion der Signalwege von ER-Stress (endoplasmatisches Retikulum), oxidativem Stress und der Immunantwort im Pathogenitätsgeschehen einer Vielfalt chronischer Erkrankungen bietet sich Zink als eine sinnvolle Komponente zur pharmakologischen Intervention an [18].

Praktische Empfehlungen

Der heutige Wissensstand zur Bedeutung von Zink für biologische Prozesse und besonders von Zinkmangelzuständen als Cofaktor bei verschiedenen Erkrankungen sollte Anlass sein, beim Auftreten typischer Zinkmangelsymptome die Zinkspiegel im Serum oder Plasma zu bestimmen. Bei normalen Zinkkonzentrationen ergibt sich zunächst keine Konsequenz. Bei Nachweis eines Zinkmangels ist eine Zinksubstitution indiziert. Dieses sollte stets kontrolliert, d.h. unter Laborkontrolle in 6–8-wöchigen Intervallen erfolgen. Basierend auf eigenen langjährigen Erfahrungen sollte die Dosierung eines Zinkpräparats stets je nach Ausmaß der Erniedrigung des Zinkspiegels gewählt werden.

Dosierung des Zinkpräparats:

• Verminderung des Zinkspiegels bis auf 9,5 µmol/l → Gabe von 10–15 mg elementarem Zink/d
• Zinkspiegel  <  9,0 µmol/l → Gabe von bis zu 30  mg elementarem Zink/d
• Zinkspiegel  <  6 µmol/l → Gabe von bis zu 45  mg elementarem Zink/d

jeweils über 6 Wochen, dann Kontrolle des Zinkspiegels.

Nach einer Normalisierung des Zinkspiegels kann pausiert werden. Eine Kontrolle des Zinkspiegels sollte je nach Schwere der Erkrankung regelmäßig erfolgen. Eine anhaltende Auffüllung der Speicher in Knochen, Leber und Muskulatur kann bis zu einem halben Jahr dauern. Die Höchstdosis einer Zinksubstitution ist bisher nicht eindeutig geklärt, was aber bei Langzeiteinnahme von großer Bedeutung ist. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand sind orale Zinkgaben von bis zu 45  mg elementarem Zink täglich als nicht toxisch anzusehen. Dosierungen von 100  mg elementarem Zink pro Tag und mehr führen zu schweren immunologischen Schädigungen.

Literatur

Die Literaturliste finden Sie hier.