von Andreas Rüffer, Michaela Eckert, Diana Krause, Katja Lurz, Martina Niebling, Adrienn Teibert
Inhalt
Antimikrobielle Abstandshalter
Bis in die heutige Zeit hinein dreht sich die klinische Mikrobiologie fast ausschließlich um potenzielle Krankheitserreger mit dem Ziel, sie möglichst effektiv zu vernichten – frei nach dem Motto: „Nur eine tote Mikrobe ist eine gute Mikrobe“. Ein umfangreiches Arsenal an Antibiotika und Desinfektionsmitteln lässt Mikroorganismen vermeintlich beherrschbar erscheinen – eine ebenso überhebliche wie folgenschwere Fehleinschätzung. Denn dabei wird die Anpassungsfähigkeit von Bakterien unterschätzt. Zunehmende Resistenzen machen neue Behandlungsstrategien erforderlich.
In diesem Zusammenhang rückt die körpereigene Mikroflora, neuerdings als Mikrobiota bezeichnet, als wichtiger antimikrobieller Schutzfaktor in den Fokus. Deren Beeinflussung eröffnet interessante Therapieoptionen.
Mikrobielles Schutzschild
Viele unserer Körperoberflächen sind stark mikrobiell besiedelt. Ob Atemwege, Haut oder Urogenitaltrakt – überall sorgt eine mehr oder weniger komplexe Standortmikrobiota für den Schutz vor potenziellen Infektionserregern. Dies wird auch als Kolonisationsresistenz bezeichnet.
Die Kolonisationsresistenz und damit die mikrobielle Infektabwehr beruht auf verschiedenen Mechanismen. Durch die Adaptation an den jeweiligen Standort hemmt die physiologische Mikrobiota kompetitiv Fremdkeime in der Ansiedlung. Dies erfolgt nicht nur durch die Besetzung ökologischer Nischen, sondern auch durch die Konkurrenz um potenzielle Nährstoffe.
Zudem sorgt die Stoffwechseltätigkeit der obligaten Flora für ein Milieu, das die Aktivität fremder Keime unterdrückt. So besteht beispielsweise im Dickdarm durch die mikrobielle Produktion kurzkettiger Fettsäuren ein saures Milieu, was die Vermehrung von Enteropathogenen wie Salmonellen oder Clostridioides difficile erschwert.
Letztlich produzieren außerdem diverse Vertreter der ortsansässigen Mikrobiota antimikrobiell wirksame Substanzen, sogenannte Bacteriocine. Im Darm sind diese unter anderem für Escherichia coli (Colicine), Enterokokken(Enterocine) und Laktobazillen (Lactocine) beschrieben.
Darmmikrobiota
Die größte und artenreichste Mikrobiota des Menschen ist im Darm beheimatet. Diese steht daher im besonderen wissenschaftlichen Fokus und soll hier primär beleuchtet werden. Im Gastrointestinaltrakt wird der mikrobielle Schutz auch besonders gebraucht. Schließlich gilt es hier, mehrere Hundert Quadratmeter Schleimhautoberfläche zu bewachen.
Nicht nur das macht den Darm zu der infektionsgefährdetsten Körperregion. Auch seine für die Nährstoffresorption erforderliche Durchlässigkeit auf der einen sowie die unvermeidbare Zufuhr von potenziellen Krankheitserregern mit der Nahrung auf der anderen Seite unterstreichen diese Schutzbedürftigkeit.
Immuntraining im Darm
Der Darm ist aber auch noch aus einem anderen Grund für eine effektive Infektabwehr von Bedeutung: Aufgrund der großen Grenzfläche ist der überwiegende Teil des Immunsystems dort konzentriert.
Schätzungsweise 70–80 % der Immunzellen sind im Darm zu finden. Diese leisten einerseits lebenswichtige Defensivarbeit. Andererseits findet im Darm auch ein permanentes Abwehrtraining durch die Darmmikrobiota statt, das entscheidenden Einfluss auf die systemische Abwehrlage nimmt.
Dieses mikrobielle Immuntraining erfolgt u. a. durch die Freisetzung immunogener Signalsubstanzen wie kurzkettiger Peptide. Außerdem triggern Zellwandbestandteile der Darmbakterien diesen Prozess.
Als Mittler zwischen Mikrobiota und Immunsystem fungieren verschiedene Einrichtungen des darmassoziierten Immunsystems (Gut Associated Lymphoid Tissue = GALT). Das sind Rezeptoren wie die Toll-like-Rezeptoren (TLR) und NOD-like-Rezeptoren (Nucleotide-binding Oligomerization Domain). Dazu kommen dendritische Zellen sowie spezialisierte Darmepithelzellen, die M-Zellen (Microfold-Zellen).
Letztere sind insbesondere im Bereich der Peyerschen Plaques im Dünndarm zu finden. Sie nehmen immunogenes Material aus dem Darminhalt auf, konfektionieren es und leiten es weiter an die in der Submukosa konzentrierten Immunzellen. Die werden auf diese Weise trainiert. Nach entsprechend erfolgter Prägung gehen viele dieser Abwehrzellen auf Wanderschaft, zum Beispiel zu den anderen Körperschleimhäuten. Denn der Darm ist mit den anderen Körperoberflächen im sogenannten MALT (Mucosa Associated Lympoid Tissue) vernetzt. Vom Immuntraining im Darm hängt daher letztlich auch die Abwehrlage beispielsweise in den Atemwegen sowie dem Urogenitaltrakt ab.
Immunologische Vernetzung der Schleimhäute. Quelle: Beckmann G, Rüffer A. Mikroökologie des Darmes. Bad Bocklet: Labor L+S AG, Eigenverlag; 2010
Wichtiger Schleimhautschutz
Ein wichtiges Endprodukt dieses permanenten Trainingsprozesses ist das von Plasmazellen produzierte sekretorische Immunglobulin A (kurz: sIgA). Mit einer sogenannten sekretorischen Komponente vor dem Verdau geschützt, ist es auf allen Schleimhautoberflächen ein wichtiger erster Abfangjäger für potenzielle Schadstoffe wie Allergene und Infektionserreger.
Die Antigen-Bindung mit dem pathogenen Agens verhindert den Kontakt mit der Schleimhaut und sorgt für die unschädliche und diskrete Entsorgung, ohne dass es zu einer Entzündungsreaktion kommt.
Auch die zelluläre Immunität, also die Aktivität von T-Zellen und Makrophagen, wird von der Darmmikrobiota über das GALT entscheidend beeinflusst. Darüber hinaus fördern auch die von der Mikrobiota vornehmlich aus Ballaststoffen produzierten kurzkettigen Fettsäuren, insbesondere das Butyrat, die T-Zell-Differenzierung.
Antimikrobielle Abstandshalter
Neben den erworbenen Immunprozessen, wird auch das phylogenetisch viel ältere angeborene Immunsystem von der Darmmikrobiota geprägt. Auf der Haut und den Schleimhautoberflächen sind verschiedene antimikrobielle Peptide (AMP), insbesondere die sogenannten Defensine, bedeutsam. Diese quasi körpereigenen Antibiotika richten sich nicht nur gegen Fremdkörper, sondern auch gegen Vertreter der physiologischen Mikrobiota und verhindern deren Eindringen in die Haut bzw. Schleimhaut.
Bekanntester Vertreter ist das ß-Defensin 2, dessen Bildung und Freisetzung durch die Darmmikrobiota induziert wird.
Frühkindliches Immuntraining
Dieses über den Darm gesteuerte Immuntraining auf verschiedenen Ebenen läuft ein Leben lang. Der Startschuss dafür fällt mit der Geburt. Das ist vital, denn der mütterliche Nestschutz ist zeitlich begrenzt. In der Zeit muss das unbedarfte Immunsystem des Neugeborenen sein Handwerk von Grund auf lernen.
Dafür ist zwingend die Auseinandersetzung mit der eigenen Darmmikrobiota erforderlich. Die wiederum erwirbt das Kind primär aus der mütterlichen Darm- und Vaginalmikrobiota. Dabei erfolgt die entscheidende Beimpfung des kindlichen Darms bei der natürlichen Geburt. Dann geht es nicht nur um die Etablierung einer stabilen mikrobiellen Barriere. Die Etablierung der Darmmikrobiota ist eng mit der Entwicklung des Immunsystems verknüpft.
Störungen der Darmmikrobiota
Wird dieser Abstimmungsprozess zwischen Mikrobiota und Immunsystem gestört, resultieren daraus weitreichende immunologische Folgen. So haben beispielsweise per Kaiserschnitt geborene Kinder u. a. ein deutlich höheres Risiko für allergische Erkrankungen. Ein Grund dafür liegt vermutlich in der eingeschränkten Akquirierung mütterlicher Bakterien. Auch eine erhöhte Infektanfälligkeit kann nachweislich aus Störungen der Darmmikrobiota resultieren.
Daraus entwickelt sich gerade bei Kindern nicht selten ein fataler Circulus vitiosus: Aufgrund eines Infektverdachts wird antibiotisch therapiert. Im Idealfall trifft dies tatsächlich den Infektionserreger. Da dieser aber meist aufgrund ausbleibender Diagnostik unbekannt bleibt, werden Wirkstoffe mit breitem Spektrum eingesetzt. Die haben dann auch Auswirkungen auf die physiologische Mikrobiota.
Das wiederum kann gerade bei Kindern empfindlich das Immuntraining stören und damit die Gefahr des nächsten Infektes erhöhen. Der wird mit einer weiteren Antibiose abgefangen – und im schlechtesten Fall mündet das in eine Endlosschleife.
Doch nicht nur Kinder sind davon betroffen. Auch bei Frauen mit rezidivierenden, immer wieder antibiotisch behandelten Harnwegsinfekten sind solche Verläufe zu beobachten.
Bei Antibiose zu beachten
Ein solcher Teufelskreis lässt sich durchaus verhindern, wenn bei der antimikrobiellen Therapie einige Punkte beachtet werden:
- Einsatz von Antibiotika nur bei infektiologischer Notwendigkeit
- Auswahl des antibiotischen Wirkstoffes am besten nach mikrobiologischer Diagnostik mit Antibiogramm
- Bei der Auswahl des Antibiotikums soweit möglich auch die Nebenwirkungen auf die Darmmikrobiota beachten.
- Antibiotische Therapien sollten probiotisch begleitet werden, um antibiotikaassoziierte Nebenwirkungen auf die Mikrobiota zu minimieren.
- Bei direkt erreichbaren infektiologischen Prozessen sollte der Einsatz ätherischer Öle auf Basis eines Aromatogramms als Alternative geprüft werden.
Mikrobiom-Störungen erkennen
Bei dem Verdacht auf Störungen der Darmmikrobiota ermöglicht die Untersuchung des Stuhls diagnostische Einblicke. Dabei hat es sich in der klinischen Routine bewährt, eine Reihe wichtiger Marker-Keime auf kulturellem Wege zu erfassen. Diese lassen sich aufgrund ihrer bekannten Funktionen und Beeinflussbarkeit interpretieren und therapeutisch nutzen.
Aufwändige molekularbiologische Mikrobiom-Analysen bleiben dagegen aktuell wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten. Sie weisen zwar einen wesentlichen höheren Detailgrad auf, bieten aber aufgrund des derzeit fehlenden Wissens über einen Großteil der Keime keine weitergehenden klinisch nutzbaren Informationen.
Darüber hinaus gibt die Messung des sIgA im Stuhl eine Aussage über die Funktionsfähigkeit des Darmimmunsystems. Störungen in der Darmmikrobiota bzw. verminderte sIgA-Werte sind die Indikation für darmtherapeutische Maßnahmen.
Von der Anti- zur Probiose
Zentraler Bestandteil darmmikrobiotischer Ansätze ist die probiotische Therapie. Als Probiotika gelten laut Definition der Weltgesundheitsorganisation Zubereitungen, „die (lebende) Mikroorganismen enthalten, die in ausreichender Menge verabreicht, einen positiven Einfluss auf die Gesundheit des Wirtes haben“. Dabei finden meist klassische Vertreter der Darmmikrobiota Einsatz, wie Escherichia coli, Laktobazillen, Bifidobakterien und Enterokokken. Außerdem werden Hefen der Spezies Saccharomyces cerevisiae verwendet.
Probiotisches Immuntraining
Probiotika beeinflussen nicht nur die Zusammensetzung der Darmmikrobiota. Sie forcieren auch deren bereits beschriebene immunogenen Effekte. Durch die Vernetzung des MALT bleiben die abwehrsteigernden Wirkungen dabei nicht nur auf den Darm beschränkt, sondern erreichen auch die anderen Körperoberflächen wie Atem-und Harnwege. Darüber hinaus ist eine Immunmodulation auch über Präbiotika möglich.
Dazu gehören Ballaststoffkonzentrate wie Inulin, resistentes Dextrin und Akazienfasern, aber auch der künstliche Zweifachzucker Lactulose. Diese fördern das Wachstum bzw. die Aktivität bestimmter Vertreter unserer Darmmikrobiota, u. a. mit dem Resultat einer vermehrten Bildung kurzkettiger Fettsäuren. Auch Kombinationen aus Prä- und Probiotika sind als sogenannte Synbiotika erhältlich.
Pro-, Prä- bzw. Synbiotika haben sich u. a. bei der Prävention infektiöser und antibiotikaassoziierter Diarrhöen, Atemwegs- und Harnwegsinfekten sowie postoperativer Infektionen und Wundinfektionen bewährt. Außerdem werden Probiotika erfolgreich in der Therapie viraler Diarrhöen, Reisediarrhöen und unkomplizierter Clostridioides-difficile-Infektionen eingesetzt. Bei schweren, rekurrierenden durch Clostridioides difficile verursachten Colitiden werden als Ultima Ratio auch Stuhltransplantationen mit sehr guten Heilungsquoten durchgeführt.
Natürlich ist auch die Mikrobiota anderer Körperoberflächen, wenn auch deutlich weniger komplex als im Darm, zumindest in der lokalen Infektabwehr bedeutsam. Das gilt z. B. für die Mundhöhle im Zusammenhang mit der Parodontitis, die Haut bei Wundinfektionen sowie die Atemwege bei respiratorischen Infekten. Allerdings sind die praktisch nutzbaren Erkenntnisse derzeit noch begrenzt. Deutlich mehr Daten existieren zur vaginalen Mikrobiota und ihrer Schutzfunktion u. a. vor Harnwegsinfekten. Diese lässt sich auch routinemäßig erfassen und dann direkt mit lokalen pro- und präbiotischen Maßnahmen beeinflussen.
Interessenkonflikt: Die Autor*innen sind Mitarbeiter*innen der Labor L+S AG.
