von Hugo Schurgast
Für die Behandlung der Arthrose mit den SYSADOAs (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis) Chondroitinsulfat und Glucosamin (einzeln oder in Kombination) liegt mittlerweile eine gute wissenschaftliche Evidenz vor: Weniger Schmerz und Entzündung, Reduktion der Verengung des Gelenkspalts, Verbesserung der Funktionalität und Lebensqualität bei einem guten Nutzen-Risiko-Verhältnis machen Chondroitinsulfat, aber auch Glucosamin zu einem praktikablen First-Line-Treatment, insbesondere bei der Behandlung der Kniearthrose. Um diese positiven Wirkungen zu erzielen, müssen aber einige Voraussetzungen erfüllt sein: Qualität der Wirkstoffe, korrekte Dosierung und eine je nach Zielsetzung ausreichend lange Interventionsdauer (Compliance des Patienten!). Dies ist nur mit einer fachmännischen Beratung gewährleistet.
Inhalt
Glucosaminsulfat oder Glucosamin HCl?
Besitzt die Kombination von Chondroitinsulfat und Glucosamin Vorteile?
Bei der Bewertung und Interpretation von Studien, bei denen es auch um die Beurteilung von Schmerzzuständen geht, ist zu berücksichtigen, dass der Placeboeffekt i. d. R. beachtlich hoch ist. Wenn also solche Präparate die Placebowirkung deutlich übertreffen, kann dies klinisch durchaus relevant sein.
Bei den allermeisten Studien wurde die Wirkung von Chondroitinsulfat und Glucosamin auf die Arthrose des Knies untersucht. Nur sehr wenige Interventionsstudien beschäftigten sich mit dem Effekt auf die Arthrose der Hand oder der Hüfte. Dementsprechend sollten die Studienergebnisse schwergewichtig auf den Einsatz bei der Kniearthrose bezogen werden.
Chondroitinsulfat
Eigenschaften, Funktionen
Chondroitinsulfat (CS) ist ein natürlicherweise im Körper vorkommendes sulfatiertes Glycosaminoglycan, das gewöhnlich an Proteine gebunden als Teil eines Proteoglycans vorliegt. Es ist ein wichtiger struktureller Bestandteil des Knorpelgewebes und trägt u. a. zu dessen Widerstandsfähigkeit gegenüber Kompression bei. CS wird auch in Sehnen und Bändern, Knochen (Beschleunigung der Knochenmineralisierung, Reduktion der Knochenresorption), Blutgefäßen und in der Haut gefunden. Die unterschiedlichen Kettenlängen und Sulfatierungsmuster sind für die diversen biologischen Funktionen von CS mitverantwortlich:
Stimulation der Proteoglycan- und der Kollagen-Typ-II-Synthese
Verminderung der katabolischen Aktivität von Chondrozyten (Hemmung von Metallproteinasen, MMP)
entzündungshemmende Eigenschaften (TNF-α, IL-1β, COX-2, NOS-2, NF-kB)
immunmodulierende Eigenschaften
antioxidative Eigenschaften
Erhöhung der Viskosität der Synovialflüssigkeit
Aufgrund des hohen energetischen Umsatzes von Knorpelgrundsubstanzen werden CS (und auch Glucosamin) aus der Nahrung gezielt als Bausteine der Knorpelmatrix verwendet.
Chemische Struktur von chondroitinsulfatbildenden Disacchariden. R1 = R2 = R3 = H: nicht sulfatiertes Chondroitin; R1 = SO3-–, R2 = R3 = H: Chondroitin-4-Sulfat; R2 = SO3-–, R1 = R3 = H: Chondroitin-6-Sulfat.
Knorpelabbau
Bei der Entstehung von degenerativen Gelenkbeschwerden ist das Gleichgewicht in Richtung eines Überwiegens der abbauenden, katabolen Prozesse gestört. Dies führt letztendlich zu einer Zerstörung der extrazellulären Knorpelmatrix. Verantwortlich für diesen enzymatischen Abbau sind hauptsächlich Matrix-Metalloproteinasen (MMP). Die Bildung von MMP ist in den Knorpelzellen von Patienten mit arthritischen Erkrankungen erhöht.
Gute Datenlage zu Chondroitinsulfat bei der Arthrose
Es gibt eine Vielzahl an Metaanalysen zur Wirkung von CS bei der Arthrose. Ein neueres, sehr umfassendes systematisches Review [28] beinhaltet 43 randomisierte, kontrollierte Interventionsstudien mit insgesamt 9910 Personen: 4962 Patienten, die CS, und 4148 Probanden, die ein Placebo oder ein anderes Kontrollpräparat (NSAID, pflanzliche Präparate, Glucosamin) erhielten.
Folgendes lässt sich demzufolge zur Wirkung von CS bei der Arthrose sagen [36]:
Schmerzen:
Probanden unter CS taxierten ihre Schmerzen auf einer von 0–100 reichenden Schmerzskala um 10 Einheiten niedriger (bei 18) als Placebopatienten (bei 28). Einsatzdauer max. 6 Monate.
Bei einer längeren Einnahmezeit scheint es hinsichtlich der analgetischen Wirkung keinen zusätzlichen Benefit mehr zu geben.
Eine Besserung der Knieschmerzen um mehr als 20 % (gemäß WOMAC-Schmerzskala) zeigte sich bei 53 % der CS-Probanden vs. 47 % der Placebogruppe.
Die analgetische Wirkung von CS war in denjenigen Studien stärker, wo klassische Antirheumatika nicht zugelassen waren. Dies bedeutet, dass der wirkliche Nutzen von CS bei Schmerzen evtl. höher sein könnte als er in den Studien durchschnittlich gezeigt wird [36].
Gelenkspalt (Messung mit Röntgenstrahlen):
Patienten unter Placebo zeigten nach 2 Jahren eine Verkleinerung des minimalen Gelenkspalts von 0,30 mm, Patienten mit CS lediglich 0,12 mm [13].
Lebensqualität (Lequesne-Index; Beurteilung durch den Patienten):
CS-Patienten beurteilten ihre Lebensqualität leicht besser als Placeboprobanden.
Unerwünschte Nebenwirkungen:
Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen lag unter derjenigen bei Placebo.
Einige Studien stellten die Wirkung von CS derjenigen von klassischen nicht steroidalen Antirheumatika gegenüber. In einer Studie zeigten 800 mg CS/d während einer Interventionsdauer von 6 Monaten gegenüber 200 mg Celecoxib/d hinsichtlich der analgetischen Wirkung einen vergleichbaren Effekt [22]. Bei einer anderen Studie wurden 3 × 400 mg CS/d mit 3 × 50 mg Diclofenac verglichen. Dabei zeigte sich unter Diclofenac eine schnellere Schmerzreduktion – dafür persistierte die Verbesserung der Schmerzen unter CS bis zu 3 Monate nach der Behandlung [24].
Ein weiterer Vorteil einer langfristigen Therapie mit CS scheint zu sein, dass CS nach 2 Jahren den Verlust an Knorpelmasse besser reduziert als Celecoxib [25].
Entscheidet die Herkunft von CS über dessen Wirkung?
Je nach Herkunft und Herstellungsprozess (Extraktionsmethode, Reinigungsprozesse usw.) unterscheiden sich Chondroitinsulfate hinsichtlich des Molekulargewichts (5000–50 000), der Anzahl Sulfatgruppen pro Disaccharid-Einheit und der Art der Sulfatierung. All diese Parameter beeinflussen die Bioverfügbarkeit, die Pharmakokinetik und die Rezeptorbindung. Für die Herstellung von CS-Präparaten stehen grundsätzlich folgende Quellen zur Verfügung:
Rind
Schwein
Huhn
Haifisch
synthetische Herstellung
Da stellt sich natürlich die Frage, welches CS nun dem menschlichen CS am besten entspricht – und ob die Wahl des jeweiligen CS die Bioverfügbarkeit, die Rezeptorbindung und schließlich den Therapieerfolg wesentlich beeinflussen.
Unterschiede bei der 6- und 4-Sulfatierung (C6S/C4S-Ratio) des N-Acetyl-β-D-Galactosamins und des Molekulargewichts je nach Herkunft des Chondroitins [21], [33].
Rind | Schwein | Huhn | Hai | |
C6S/C4S-Ratio | 1:1,8–3,4 | 1:5–5,7 | 1:3,6 | 1,4:1 |
Molekulargewicht | ++ | + | + | +++ |
Übersicht des C6S-Anteils beim Menschen. Mit steigendem Alter und zunehmender Pathologie nimmt der C6S-Anteil im Knorpel und in der Synovialflüssigkeit ab [29].
Von 0- bis 20-jährig | Knorpel von herausoperierten Hüftgelenken, Mensch | Synovialflüssigkeit Mensch jung [23] | Synovialflüssigkeit Mensch alt [23] | |
C6S-Anteil | zunehmend | vermindert | höher | niedriger |
C4S-Anteil | abnehmend | erhöht | niedriger | höher |
Merke
Mit steigendem Alter und mit zunehmender Pathologie nimmt der C6S-Anteil ab [29].
Eine neuere Vergleichsstudie zwischen CS aus Hühnern und Rind ergab keine Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit [31]. In einer US-Studie zeigte sich, dass insbesondere CS-Präparate aus Health Food Shops große Variationen in der CS-Sulfatierung und zum Teil massive Abweichungen vom Sollgehalt aufwiesen [32]. Daher sollte darauf geachtet werden, dass CS-Präparaten, die sich in Studien bewährt haben, der Vorzug gegeben wird. Bei einigen dieser Studien ist zu berücksichtigen, dass sie vom Hersteller gesponsert wurden.
Bioverfügbarkeit von Chondroitinsulfat
Naturgemäß ist die Bioverfügbarkeit von CS wegen seines hohen Molekulargewichts bescheiden. Gemäß Volpi [20] beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit von CS (Condrosulf, aus Fischen) 3,5 %. Eine neuere Quelle gibt eine Bioverfügbarkeit von CS von 10–20 % an [34]. Die Bioverfügbarkeit von synthetisch hergestelltem CS scheint derjenigen von bovinem CS überlegen zu sein [21]. Eventuell könnte die Bioverfügbarkeit von CS in Zukunft auch mit einer optimierten Galenik (z. B. Kopplung an Liposomen?) noch verbessert werden.
Tierisches versus synthetisches CS
Synthetisches (non-animal) CS könnte allenfalls folgende Vorteile besitzen:
keine Heterogenität bezüglich der verschiedenen Quellen (unterschiedliche Tierarten)
keine Heterogenität bezüglich des Molekulargewichts (das je nach Alter und Gesundheit sowie je nach verwendetem Gewebe oder Organ des Tieres unterschiedlich sein kann)
keine Heterogenität bezüglich des Sulfatierungsgrads
standardisierter Herstellungsprozess (Extraktion, Reinigung)
keine Kontamination (Viren, Prionen, Proteine, natürliche Polymere und Polysaccharide usw.)
Fehlen ethischer Vorbehalte
Allerdings müssen sich die theoretischen Vorteile von synthetischem CS (non-animal quality) erst noch in breiten klinischen Studien bewähren. Bisher sind die wichtigen Studien mit CS tierischer Herkunft durchgeführt worden.
Mögliche unerwünschte Nebenwirkungen von Chondroitinsulfat
Es können gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen und Schwindel auftreten [30]. Bei CS, das aus Fisch hergestellt wird, könnte ein allergisches Potenzial bestehen.
Worauf ist also beim Einsatz von CS bei der Arthrose insbesondere zu achten?
korrekte Dosierung: 800–1200 mg CS/d
ausreichend lange Interventionsdauer (Compliance!)
Mindesttherapiedauer: 6 Monate
zur Schmerzreduktion: einige Monate
strukturerhaltende Wirkung: > 2 Jahre
Qualität des CS (Arzneibuchqualität von Vorteil)
Glucosamin
Eigenschaften, Funktionen
Glucosamin ist ein Aminozucker, der im menschlichen Stoffwechsel natürlicherweise gebildet wird. Glucosamin dient als Baustein, der für die Biosynthese diverser Makromoleküle im Gelenkknorpel und in der Synovialflüssigkeit verwendet wird. Dazu gehören Glycosaminoglycane, Proteoglycane und Hyaluronsäure.
Glucosamin wird in Studien und in Präparaten in verschiedenen Formen verwendet: Glucosaminsulfat (kristallin, nicht kristallin) (GS), Glucosamin HCl (GH), N-Acetylglucosamin (geringe Bedeutung). Es hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen nicht gegenseitig austauschbar sind, sondern unterschiedlich ausgeprägte Wirkungen haben.
Glucosamin wird meist aus Schalen- und Krustentieren hergestellt, kann mittlerweile aber auch synthetisch hergestellt werden.
Glucosaminsulfat oder Glucosamin HCl?
Glucosaminsulfat
Glucosaminsulfat (GS) ist eine hygroskopische Verbindung. Eine Stabilisierung wird durch die Verwendung einer kristallinen Form erzielt [2]. Gemäß Reginster et al. [2] ist kristallines GS die einzig effektive Glucosaminverbindung. Wirksame Glucosamin-Plasmaspiegel scheinen bei ≥ 10 µM zu liegen und können mit 1500 mg Glucosaminsulfat/Tag erreicht werden. Eine weitere Dosissteigerung scheint keinen weiteren Nutzen zu ergeben [38].
Glucosamin HCl
Glucosamin HCl (GH) ergibt nicht die gleich konsistent positiven Studienergebnisse wie kristallines GS [2]. Grund hierfür sind evtl. dessen pharmakokinetische Limitierungen. Dosierungen von 1500 mg GH ergaben in entsprechenden Untersuchungen Glucosamin-Plasmaspiegel von max. 3 µM, was vermutlich unterhalb der Schwelle zu einer pharmakologischen Wirkung liegt [3], [37]. Gemäß Persiani et al. [4] werden mit GS auch deutlich höhere Glucosaminkonzentrationen in der Synovialflüssigkeit erreicht.
Zahlreiche Studien und Metaanalysen, die in der Vergangenheit unter Miteinbezug von GS und GH gemacht worden sind, kommen daher zu „verwaschenen“ Ergebnissen, und die Wirkungen unterscheiden sich statistisch oft nicht von Placebo [12].
Datenlage zu Glucosamin bzw. Glucosaminsulfat
Studienergebnisse liegen derzeit vor allem zum Einsatz von Glucosamin (GS, GH) bei der Kniearthrose vor. Diese Resultate können nicht auf den Effekt auf andere Gelenke (z. B. Hüfte) übertragen werden.
Schmerzen, Entzündungen:
Vergleichsstudien von GS mit Ibuprofen [10] und Piroxicam [11] zeigten vergleichbare Wirkungen.
Ein neueres systematisches Review und Metaanalyse [1] kommt zu dem Schluss, dass Glucosamin (GS, GH) eine signifikante Wirkung gegenüber Schmerzen bei Arthrose zeigt – allerdings bei eher bescheidener Effektstärke.
Vergleichbare Wirkung wie diverse NSAR; allerdings ist der Wirkungseintritt bei den NSAR mit 2 Wochen deutlich schneller als bei GS (4–8 Wochen). Dafür ist die Wirkung nach Absetzen des Präparats bei Glucosamin nachhaltiger.
Bei akut auftretenden Schmerzen ist Glucosamin zu träge. In diesen Situationen muss ein klassisches NSAR gewählt werden.
Die Aufteilung der Tagesration von 1500 mg GS auf 3 Einzelgaben zu 500 mg ergibt eine Verbesserung der analgetischen Wirkung [9].
GS scheint auch eine entzündungshemmende Wirkung zu haben (reduzierte PGE2-Bildung, Hemmung von nF-kappa-B).
Lebensqualität, Funktionalität:
Glucosamin (GS, GH) scheint die Lebensqualität von Arthrose-Patienten zu verbessern. Standardisierte Assessments untersuchten verschiedene Parameter wie Schmerzen, Mobilität, Steifheit in den Knien, allgemeine Aktivität und Teilnahme am täglichen Leben usw. versus Placebo [1].
verbesserte Funktionalität um 21–46 % (vs. Placebo)
Gelenkdegeneration, Verengung des Gelenkspalts:
Bei einer ausreichend langen und ausreichend dosierten Gabe von GS (3 Jahre, 1500 mg/d) können das Fortschreiten der Gelenkdeformation und die Verengung des Gelenkspalts reduziert werden [6], [26], [27]. Das Risiko einer Gelenkspaltverengung um > 0,5 mm wird durch GS um bis zu 54 % verringert [7]. Damit wird die Progression der Arthrose verlangsamt.
Ersatz des Kniegelenks:
Bei einer ausreichend langen Zufuhr (1–3 Jahre) korreliert die Zufuhr von GS mit einem um 57 % verringerten Risiko für den Ersatz des Kniegelenks [8].
Parameter, die über Therapieerfolg mit Glucosamin entscheiden können
Unterschiedliche, inkonsistente Studienergebnisse mit Glucosamin (GS, GH) können aus diversen Gründen zustande kommen:
Runhaar et al. [5] postulieren in ihrem systematischem Review, dass GH und nicht kristalline GS-Verbindungen bei der Arthrose keine Wirksamkeit zeigen.
In vielen Studien wurden zu geringe Dosierungen eingesetzt.
je nach Endpunkt zu kurze Interventionsdauer, Compliance
andere methodische Fehler (Probandenzahlen, Auswahl der Studienpopulation usw.)
GS ist bei fortgeschrittener Arthrose nur noch wenig wirksam – dies scheint auch bei älteren und übergewichtigen Patienten der Fall zu sein.
Unerwünschte Neben- oder Wechselwirkungen, Anwendungseinschränkungen
Das deutsche Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) gibt für glucosaminhaltige Präparate folgende Hinweise:
Bei eingeschränkter Glukosetoleranz können zu Beginn der Behandlung mit Glucosamin häufigere Messungen des Blutzuckerspiegels erforderlich sein.
Patienten mit Cumarin-Antikoagulantien zu Beginn oder bei Beendigung einer Behandlung mit Glucosamin engmaschig überwachen.
Nicht bei Allergien auf Krusten- und Schalentiere anwenden. Produkte mit Glucosamin, die aus Krusten- oder Schalentieren hergestellt werden, enthalten meist einen Warnhinweis für entsprechende Allergiker. Diese reagieren jedoch typischerweise auf das Fleisch dieser Tiere, nicht auf die Schale.
Nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit anwenden.
Worauf ist beim Einsatz von Glucosamin bei der Arthrose zu achten?
richtige Verbindung (kristallines GS)
richtige Dosierung (ca. 1500 mg GS/d)
richtige Einnahmeempfehlung (Aufteilung der Tagesration auf 3 Einzelgaben)
ausreichend lange Interventionsdauer (bis 3 Jahre? – Aus Studien ist noch nicht ganz klar, ob man mit einer längeren Studiendauer noch bessere Studienergebnisse erzielen könnte.)
Besitzt die Kombination von Chondroitinsulfat und Glucosamin Vorteile?
CS und Glucosamin werden in Nahrungsergänzungsmitteln oft miteinander eingesetzt. Mittlerweile gibt es systematische Reviews, Metaanalysen und größere Studien, die die Wirkung und Sicherheit dieser Kombination bei der Behandlung der Arthrose genauer unter die Lupe genommen haben:
Schmerzen
Ogata T et al. [1], Metaanalyse, systematischer Review:
Die Kombination von Glucosamin und CS hat gegenüber dem alleinigen Einsatz von Glucosamin eine bessere analgetische Wirkung [1].
Effektstärke G und CS: 0,45; Effektstärke G alleine: 0,19
Provenza et al. 2014 [19]:
verschiedene Glucosamin-Verbindungen (GS, GH), verschiedene Einnahmeempfehlungen
CS + GS (400 mg/500 mg, 3 × tgl.) vs. CS + GS (1200 mg/1500 mg, 1 × tgl.) vs. CS + GH (300 mg/500 mg, 3 × tgl.), während 16 Wochen, n = 1120
primärer Endpunkt: Schmerzintensität, Lequesne-Index
In allen 3 Gruppen zeigte sich eine vergleichbare (klinisch relevante) analgetische Wirkung, unabhängig von der Glucosamin-Verbindung und der Einnahmemodalitäten.
Hochberg et al. [18], Non-Inferiority-Studie vs. Celecoxib:
CS (1200 mg)/G (1500 mg, G-HCl)/d vs. 200 mg Celecoxib/d
CS + G zeigten hinsichtlich Schmerzreduktion, Steifheit, funktionellen Einschränkungen und Gelenkschwellungen bei Patienten (n = 606) mit schmerzhafter Kniearthrose eine vergleichbare Wirksamkeit [18].
Vor allem bei der Langzeitbehandlung von Arthrose-Patienten ist das gute Nutzen-Risiko-Profil von CS und G ein nicht unwichtiger Vorteil.
Gelenkspaltbreite
Fransen M et al. [16]:
In einer größeren Studie (n = 605, Interventionsdauer 2 Jahre) zeigte die Kombination von CS + G gegenüber den Einzelsubstanzen und Placebo eine signifikante Abnahme der Gelenkspaltverengung.
Verminderung des Verlusts an Knorpelvolumen
Raynauld JP et al. [17], Verminderung des Verlusts an Knorpelvolumen bei Kniearthrosen:
Untersuchung des Langzeiteffekts (Follow-up von 6 Jahren, MRI-Vergleich, n = 1593) von CS + G auf das Knorpelvolumen
CS + G verminderten den Verlust an Knorpelvolumen signifikant.
Der Therapieerfolg korreliert mit der Dauer der Intervention.
Signifikante Ergebnisse bei einer CS + G-Zufuhr von ≥ 2 Jahren.
Weitere Metaanalysen und systematische Reviews
Simental et al. [14] fanden in der Kombination keinen zusätzlichen Benefit.
Zhu et al. [15] waren der Meinung, dass aufgrund der Datenlage noch keine Aussage über die möglichen zusätzlichen Benefits der Kombination möglich sei.
Regulatorische, gesetzliche Aspekte
Es gibt CS-Monopräparate, die als Arzneimittel registriert und zugelassen sind. Daneben gibt es aber sowohl CS als auch Glucosamin (inkl. Kombinationen) als Nahrungsergänzungsmittel zu kaufen. In der Schweiz sind die in Nahrungsergänzungsmitteln zugelassenen Höchstmengen für CS und Glucosamin wie folgt definiert [35]:
CS max. 500 mg/Tag, Glucosamin max. 750 mg/Tag. Hierfür sind keine Health Claims zulässig.
Aufgrund dieser Situation kaufen sich viele Konsumenten entsprechende Nahrungsergänzungsmittel zur Behandlung ihrer Arthrose im Supermarkt oder über das Internet. Da der Endverbraucher aber in der Regel weder Kenntnis von den behördlichen Bestimmungen für ein Nahrungsergänzungsmittel noch von den Wirkstoffqualitäten, noch von der korrekten Dosierung und Anwendungsdauer hat, wird sich damit meist kein objektivierbarer Benefit einstellen. Dieser ist nur mittels einer fachmännischen Beratung und Betreuung zu erzielen.
Literatur
Die Literaturliste finden Sie hier.
Autor
Hugo Schurgast
Pharmaziestudium an der ETH Zürich
Principal Scientific Advisor bei Burgerstein
